一種制備Ceritinib的方法及其中間體化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種Ceritinib化合物的制備方法及 其新的中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] Ceritinib(LDK378,又名；色瑞替尼）是一種ALK抑制劑，用于治療多種類型的 晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。Ceritinib是一種間變性淋己瘤酶（ALK)酪氨酸激酶 抑制劑，開發(fā)用于既往接受過化izotinib(克哇替尼）治療的ALK+患者，而克哇替尼在 Ceritinib之前是惟一獲批的ALK激酶抑制劑。結(jié)構(gòu)式如下式I所示：
[0003]
[0004] Ceritinib由諾華公司開發(fā)，于2014年4月29日獲抑A批準(zhǔn)上市，是抑A批準(zhǔn)的 第二個ALK抑制劑，作為ALK陽性非小細(xì)胞肺癌特效藥，用于克哇替尼耐藥或不耐受的患 者。體外試驗顯示，其ALK抑制效果和克哇替尼比較要高出20倍。一項涉及163例ALK+ 轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床研究證實了Ceritinib的安全性和療效，接受Ceritinib治療的 患者中，有1/2的受試者腫瘤縮小，且該效用能夠平均維持7個月。Ceritinib的臨床常見 不良反應(yīng)包括腹瀉、惡必、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，實驗室異常情況包括肝藥酶、膜酶和血 糖水平增高。
[0005] 中國專利申請CN200780051064. 2公開了一種Ceritinib的制備方法；先W 2-異丙基瑣醜基苯胺和2, 4, 5-H氯嚼巧為原料反應(yīng)制備得到2, 5-二氯-N- (2-(異 丙基瑣醜基）苯基）嚼巧-4-胺；再W2-氯-4-氣甲苯為起始原料通過硝化制備得到 2-氯-4-氣-5-硝基甲苯，然后與異丙醇反應(yīng)得到2-氯-4-異丙氧基-5-硝基甲苯，再在 微波照射下反應(yīng)得到4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基）化巧，再經(jīng)Pt化催化加 氨、Boc保護(hù)得到4-(4-氨基-5-異丙氧基-2-甲基-苯基）-脈巧-1-甲酸叔了醋；最后 4-(4-氨基-5-異丙氧基-2-甲基-苯基）-脈巧-1-甲酸叔了醋和2, 5-二氯-N-(2-(異 丙基瑣醜基）苯基）嚼巧-4-胺在醋酸鉛催化下微波照射反應(yīng)縮合，硅膠色譜純化后TFA 脫Boc得到產(chǎn)物。反應(yīng)路線如下所示：
[0006]
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中公開的Ceritinib的合成方法，包括硝化、氨化還原等復(fù)雜反應(yīng)步 驟，而且?guī)缀趺坎椒磻?yīng)均需色譜柱純化，操作復(fù)雜、收率低，合成成本隨之升高。同時，當(dāng) 4- (4-氨基-5-異丙氧基-2-甲基-苯基）-脈巧-1-甲酸叔了醋和2, 5-二氯-N- (2-(異 丙基瑣醜基）苯基）嚼巧-4-胺在醋酸鉛催化下微波照射反應(yīng)縮合時，反應(yīng)收率只有 30-40%。因此，需要開發(fā)一種簡單高效的Ceritinib的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種Ceritinib化合物的制備方法，W及制備Ceritinib的 新的中間體化合物。
[0009] 本發(fā)明的Ceritinib化合物的制備方法相比現(xiàn)有技術(shù)，無需繁復(fù)的柱純化，具有 操作簡單，使用有機(jī)溶劑少且對環(huán)境友好。同時，新路線合成效率大大提高，得到的中間體 和產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)，有關(guān)物質(zhì)低，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明提供一種如下式4所示的化合物或其鹽：
[0011]
[0012] 任選地，式4化合物進(jìn)一步與所述鹽反應(yīng)制備得到式4化合物的鹽。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，所述式4化合物的鹽選自酸式鹽，例如可W選自硫酸鹽、醋酸鹽、硝 酸鹽、鹽酸鹽或巧樣酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
[0014]本發(fā)明還提供一種式4化合物或其鹽的制備方法，其特征在于，所述的化合物或 其鹽由下式所示的式7化合物和式6化合物進(jìn)行反應(yīng)制得：
[0015]
[0016]進(jìn)一步地，所述式4化合物或其鹽由式7化合物和式6化合物在有機(jī)溶劑中，在堿 存在下進(jìn)行反應(yīng)。
[0017]在一優(yōu)選的實施方式中，反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑中的一種或多種。
[001引在一優(yōu)選的實施方式中，反應(yīng)溶劑選自臘類、麗類、醇類、四氨巧喃或DMF;優(yōu)選己 臘、丙麗、甲醇、己醇、異丙醇、四氨巧喃、DMF的一種或多種。
[0019]在一優(yōu)選的實施方式中，所述的堿為本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的有機(jī)堿和無機(jī)堿。
[0020] 在一優(yōu)選的實施方式中，所述的有機(jī)堿可W選自有機(jī)胺，例如H己胺或己二胺；所 述的無機(jī)堿選自碳酸鹽或碳酸氨鹽，例如碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸錐、碳酸氨鋼等。
[0021] 本發(fā)明還提供上述式4化合物或其鹽用來制備Ceritinib化合物或其鹽的用途。
[0022] 本發(fā)明還發(fā)明了一種制備式2化合物的方法，其特征在于，式4化合物或其鹽通過 氧化劑氧化制備得到式2化合物，反應(yīng)式如下：
[0023]
[0024]在一優(yōu)選的實施方式中，反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑中的一種或多種。
[0025]在一優(yōu)選的實施方式中，反應(yīng)溶劑選自醋類、醇類（如低級脂肪醇）或麗類，例如 己酸己醋、甲醇、己醇、異丙醇、丙麗中的一種或多種。
[0026]在一優(yōu)選的實施方式中，氧化劑選自雙氧水、過氧化苯甲醜、次氯酸、次氯酸鋼；優(yōu) 選雙氧水，更優(yōu)選地氧化劑選自雙氧水-己酸溶液。
[0027]根據(jù)本發(fā)明，所述式4化合物通過本發(fā)明上述的方法進(jìn)行制備。
[0028]本發(fā)明還提供一種制備如式1所示的Ceritinib化合物或其鹽的方法，由如下式 所示的式2化合物和式3化合物反應(yīng)制得；
[0030] 具體地，包括：
[0031] (1)式2與式3化合物反應(yīng)制備式1化合物；任選地，
[0032] (2)化合物與藥學(xué)上可接受的鹽反應(yīng)獲得化合物藥學(xué)上的鹽。
[0033] 在另一實施方式中，式1、式3化合物可W為其鹽，優(yōu)選酸式鹽，如硫酸鹽、醋酸鹽、 硝酸鹽、鹽酸鹽、氨漠酸眼、巧樣酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，進(jìn)一步優(yōu)選式1、式3的二鹽酸鹽。
[0034] 在一優(yōu)選的實施方式中，反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑中的一種或多種。
[0035] 在一優(yōu)選的實施方式中，反應(yīng)溶劑選自醇類或麗類，例如甲醇、己醇、異丙醇、丙麗 或其混合物。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明，所述式2化合物可W通過如上所述的式4化合物氧化制備。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明，所述式4化合物可W通過如上所述的式6化合物和式7化合物反應(yīng) 制備。
[003引本發(fā)明中，式3化合物與式2化合物反應(yīng)制備式1化合物時，式3化合物中的氨基 優(yōu)先與式2化合物反應(yīng)。因而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式3化合物可W不用進(jìn)行脈巧環(huán)保護(hù)即可進(jìn) 行反應(yīng)，從而使得與現(xiàn)有技術(shù)相比，減少了反應(yīng)步驟，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。
[0039] 式3化合物的制備可W參見專利CN200780051064的實施例7的步驟1、步驟2 得。其全文引入本文作為參考。
[0040] 優(yōu)選地，C&rtinib化合物可W通過下式所示的反應(yīng)路線制得：
[0041]
[0042] 本發(fā)明得到產(chǎn)物可W如下HPLC法檢測含量：
[0043]色譜柱；5um,C18, 120A,intersia]_-孤S-SP, 150*4.6mm
[0044] 檢測波長；254nm柱溫；3(TC
[0045] 流動相A;3g/LKH2PO4水溶液 [004引流動相B;己臘
[0047]流速；1.0ml/min,
[0048]梯度：
[0049]
[0050] 本發(fā)明提供的Ceritinib化合物的制備方法采用了新的化合物中間體，操作簡 便，無需微波反應(yīng)、無需繁復(fù)的柱純化處理；式2化合物的合成避免了DMF、DMSO高沸點溶劑 的使用，后處理簡單，產(chǎn)率大大提高；本發(fā)明使用有機(jī)溶劑少對環(huán)境友好，制備得到的產(chǎn)品 純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】 [0051]
[0052] 下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，下述實施例不是對 本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，任何在本發(fā)明基礎(chǔ)上做出的改進(jìn)和變化，都在本發(fā)明的保護(hù)范圍 之內(nèi)。
[0053] 實施例la式4化合物的制備