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7-epi-紫杉烷類化合物的制備方法

文檔序號(hào):9539310閱讀:750來源:國知局
7-epi-紫杉烷類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域,設(shè)及由7-0-徑基紫杉燒類化合物制備7-epi-紫 杉燒類化合物(也稱為7-〇-徑基-紫杉燒類化合物)的方法,其具有簡(jiǎn)單、高效、經(jīng)濟(jì)、環(huán) 保的優(yōu)點(diǎn)。該方法廣泛適用于將含有7-0 -徑基的紫杉燒類化合物制備成7-巧i-紫杉燒 類化合物,收率高且副產(chǎn)物少,純化工藝簡(jiǎn)單。適用于7-巧i-紫杉燒類化合物的大規(guī)模生 產(chǎn)。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉醇(Taxor",化合物1)為一種常見的紫衫燒類化合物,其是從紅豆杉科紅豆 杉屬紅豆杉(Taxusspp. ,Taxaceae)的樹皮中提取的一種二祗類生物堿1,目前是臨床上非 常重要的抗腫瘤制劑,具有很好的抗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等活性。該化合物及其衍生物在 眾多的抗腫瘤制劑中具有十分重要的地位 2。由于紫杉醇獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)、顯著的抗腫瘤活 性W及特殊的作用機(jī)制在過去二十年來吸引著全世界眾多著名的課題組對(duì)其構(gòu)效關(guān)系 進(jìn)行了系統(tǒng)而又深入的研究,無論是化學(xué)合成^還是在新藥研發(fā)面都取得了豐碩的成 果。紫杉醇的抗腫瘤活性主要來自于其與微管蛋白(tubulin)的結(jié)合,從而促進(jìn)微管的聚 合和穩(wěn)定微管的作用通過運(yùn)一作用影響細(xì)胞有絲分裂中紡鍵體的形成,使細(xì)胞分裂停 留在G2/M期,從而抑制腫瘤的惡性增殖。
[0003]
[0004] 盡管紫杉醇的抗腫瘤活性非常好,但是卻有一些臨床應(yīng)用問題亟待解決,其中包 括水溶性差、多藥耐藥性、嚴(yán)重的劑量限制性毒性,后者導(dǎo)致諸如骨髓抑制、外周感覺神經(jīng) 病變、過敏反應(yīng)等副作用。運(yùn)些副作用的產(chǎn)生主要是由于紫杉醇的水溶性較差而采用聚氧 乙締藍(lán)麻油(化emo地orEU運(yùn)種常用的抗腫瘤制劑的溶劑造成的。 陽0化]因此對(duì)于紫杉醇的改造成為了解決上述問題的重要途徑,運(yùn)也吸引了世界上大批 的藥物研究者投入到運(yùn)項(xiàng)具有前景的研究工作中。對(duì)紫杉醇及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系,國內(nèi) 外已經(jīng)有很多綜述進(jìn)行了系統(tǒng)的報(bào)道但是根據(jù)整體的研究狀況來看,紫杉醇及其衍 生物的結(jié)構(gòu)改造取得的顯著成果主要集中在C-7位和C-13位,運(yùn)也同時(shí)突出了運(yùn)兩個(gè)位點(diǎn) 對(duì)于紫杉醇及其衍生物抗腫瘤活性的重要性。同時(shí)改善紫杉醇的水溶性W及藥代動(dòng)力學(xué)的 ADMET參數(shù)是在保持其活性的前提下結(jié)構(gòu)改造的重要目標(biāo)。
[0006] 根據(jù)Harris等^的研究發(fā)現(xiàn),限制紫杉醇口服生物活性的主要原因與分布于腸和 肝臟的P-glycoproteins(P-甜)有關(guān)。P-甜屬于ABC家族的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白,具有將藥物 從細(xì)胞內(nèi)往細(xì)胞外外排的作用,運(yùn)是導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生、藥物系統(tǒng)暴露水平低、限制部分藥 物往腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)的重要原因之一。但是7-巧i-紫杉醇與P-甜的相互作用要較紫杉醇弱的 多,因此對(duì)于改善耐藥性方面會(huì)有積極的作用。因此簡(jiǎn)便快速的制備7-epi-紫杉燒類化合 物,對(duì)于后期紫杉燒類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)拓展及研發(fā)會(huì)起到很有利的推動(dòng)作用。
[0007] 化aiKlhary等人IS報(bào)道了在無水四氨巧喃中用NaH處理紫杉醇或2' -(S乙基甲 娃烷基)紫杉醇能夠?qū)е?- 0 -徑基的快速表異構(gòu)化得到7-epi-紫杉醇或2'-(=乙基甲 娃烷基)7-epi-紫杉醇,產(chǎn)率70-80%。但是該方法需要用到強(qiáng)堿NaH,反應(yīng)條件比較劇烈, 反應(yīng)過程不容易控制。
[000引 Py等人IS報(bào)道了在甲苯中用D腳處理13-乙酷基-10-脫乙酷基己卡亭III或 10-脫乙酷基紫杉醇得到7-巧i-13-乙酷基-10-脫乙酷基己卡亭HI或7-巧i-10-脫乙酷 基紫杉醇,產(chǎn)率80%。但是DBU作為一種有機(jī)堿強(qiáng)堿,具有刺激性氣味,同時(shí)蒸汽有毒,大規(guī) 模制備對(duì)環(huán)境會(huì)造成危害。同時(shí)該反應(yīng)條件不容易控制,紫杉燒其他活性位點(diǎn)對(duì)該試劑較 為敏感,時(shí)間過長會(huì)有較多雜質(zhì)點(diǎn)產(chǎn)生。
[0009] W093/23389公開了一種將7- 0 -徑基紫杉燒衍生物轉(zhuǎn)化為7-巧i-紫杉燒衍生物 的方法,其中在20至97°C之間,在催化劑量的路易斯酸存在下將7-0 -徑基紫杉燒衍生物 加熱,該反應(yīng)使用含1至4個(gè)碳原子的脂肪醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)作為溶劑, 所述路易斯酸例如為漠化鋒,加熱時(shí)間可W為6小時(shí)至8天。但該專利沒有提到收率,同時(shí) 實(shí)施例中反應(yīng)時(shí)間較長,純化方法較為復(fù)雜。
[0010] CN102993136A公開了一種7-巧i-紫杉燒的制備方法,其中通過借助納米催化反 應(yīng)在弱堿性環(huán)境下實(shí)現(xiàn)7- 0 -徑基紫杉燒的高效表異構(gòu)化,從而高收率地獲得7-a-徑基 紫杉燒,所述弱堿性納米催化劑為納米氧化錯(cuò)、納米氧化侶、納米氧化巧、納米氧化儀中的 一種或多種混合物,粒徑介于10-200nm,該制備方法的轉(zhuǎn)化率大于65%。但是對(duì)該方法按 照其實(shí)施例的方案,在非納米氧巧催化的情況下,不能得到產(chǎn)物。同時(shí)由于制備納米催化劑 成本較高,工序復(fù)雜,因此該方法具有一定局限性。 陽011] 參考文獻(xiàn)
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0028] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種由7-P-鞋基紫杉焼類化合物制備7-epi-紫杉焼 類化合物的方法。所述方法具有簡(jiǎn)單、高效、經(jīng)濟(jì)
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