適于囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的檢測(cè)的化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種適于囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的檢測(cè)的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茲海默型癡呆癥是以認(rèn)知功能降低、人格變化為主要的癥狀的癡呆癥的一 種。阿爾茲海默型癡呆癥通常作為阿爾茲海默病而廣為人知。
[0003] 認(rèn)為阿爾茲海默病的患者是由于乙酰膽堿功能性的神經(jīng)體系的突觸前末梢變性， 從而神經(jīng)傳遞無法充分起作用，從而引發(fā)癡呆。
[0004] 在突觸前末梢存在儲(chǔ)存由于神經(jīng)刺激而釋放的乙酰膽堿的囊泡。用于將乙酰膽堿 收入該囊泡中的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體（囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體）存在于囊泡的膜上。認(rèn)為該囊泡乙酰 膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體與阿爾茲海默病有關(guān)。如果能夠評(píng)價(jià)囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體，則也可以診斷阿爾 茲海默病，并可以解釋清楚阿爾茲海默病的機(jī)制以及開發(fā)醫(yī)藥品。
[0005] 作為能夠評(píng)價(jià)上述囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的化合物，例如可以列舉專利文獻(xiàn)1中記 載的2-(4-苯基哌啶基）環(huán)己醇（vesamicol)哌嗪衍生物。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開第01/07427號(hào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
[0010] 然而，上述2-(4-苯基哌啶基）環(huán)己醇哌嗪衍生物是以能夠作為單光子體層攝影 術(shù)（SPECT法）的標(biāo)記化合物利用的方式進(jìn)行設(shè)計(jì)的。上述2-(4-苯基哌啶基）環(huán)己醇哌 嗪衍生物不適合正電子發(fā)射斷層顯像法（PET法）。
[0011] 本發(fā)明是鑒于上述情況完成的發(fā)明，其目的在于提供一種能夠用作PET法的標(biāo)記 化合物的適于囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的檢測(cè)的化合物。
[0012] 解決技術(shù)問題的手段
[0013] 本發(fā)明提供式（I)所表示的化合物。
[0015](式（I)中，R1 表示 CH 3、F、（CH2) n-F、NH- (CH2) n-F、0- (CH2) n-F 或者 S- (CH2) n-F，η 表示1~3的整數(shù)。）
[0016] 式（I)所表示的化合物是適于囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的檢測(cè)的化合物。
[0017] 在式⑴中，R1也可以是 nCH3、1SF、（CH2) n-lsF、N- (CH2) n-lsF、0- (CH2) n-lsF 或者 S-(CH2)n-lsF。n表示1~3的整數(shù)。由此，上述化合物能夠放出正電子。由上述化合物放 出的正電子立刻與電子結(jié)合放出γ射線（湮沒輻射）。通過用PET法中所用的裝置測(cè)定 該γ射線，可以定量且經(jīng)時(shí)地將上述化合物的體內(nèi)分布圖像化。即，也能夠用作PET法的 標(biāo)記化合物。
[0018] 上述化合物也可以以式（II)~（V)的任一種表示。式（II)~（V)中，CH3也可以 是nCH3。通過使用這些化合物，從而可以有效地進(jìn)行PET法的計(jì)量。
[0020] 本發(fā)明提供式（VI)或式（VII)所表示的化合物。
[0022](式（VI)中，R2表示包含B或Sn的有機(jī)基團(tuán)、0H或SH。式（VII)中，Rp表示氨基 的保護(hù)基團(tuán)。）
[0023] 通過使用式（VI)或式（VII)所表示的化合物，從而能夠有效地合成式（I)所表示 的化合物。
[0024] 另外，本發(fā)明提供一種包含式（I)所表示的化合物的囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體檢測(cè)試 劑。上述化合物也可以是式（IV)和（V)所表示的化合物。通過上述囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體 檢測(cè)試劑，可以有效地檢測(cè)生物體中的囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體存在的部位。
[0025] 本發(fā)明提供一種包含式（I)所表示的化合物的阿爾茲海默病的診斷藥。上述化合 物也可以是式（IV)和（V)所表示的化合物。通過上述阿爾茲海默病的診斷藥，有效地檢測(cè) 生物體中的囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體存在的部位，從而能夠診斷阿爾茲海默病。
[0026] 本發(fā)明提供一種囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的檢測(cè)方法，其中，包括將有效量的式（I) 所表示的化合物對(duì)對(duì)象進(jìn)行給藥的工序。另外，本發(fā)明提供一種阿爾茲海默病的診斷方法， 其中，包括將有效量的式（I)所表示的化合物對(duì)對(duì)象進(jìn)行給藥的工序。
[0027] 本發(fā)明提供用于檢測(cè)囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的式（I)所表示的化合物。另外，本發(fā) 明提供用于診斷阿爾茲海默病的式（I)所表示的化合物。
[0028] 本發(fā)明提供式（I)所表示的化合物在用于制造囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體檢測(cè)試劑或 阿爾茲海默病的診斷藥中的用途。
[0029] 發(fā)明的效果
[0030] 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供也可以作為PET法的標(biāo)記化合物利用的適于囊泡乙酰膽堿 轉(zhuǎn)運(yùn)體的檢測(cè)的化合物。
【附圖說明】
[0031] 圖1是表示對(duì)于存在于稱猴的腦內(nèi)的囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的[nC]HAPT的結(jié)合能 的圖表。
[0032] 圖2是表示稱猴的腦內(nèi)中的[nC]HAPT的動(dòng)脈血漿活性以及代謝活性的圖表。
[0033] 圖3是表示[nC]HAPT相對(duì)于稱猴的大腦的各部位局部存在的圖表。
[0034] 圖4是表示給藥（R，R) [nC]HAPT-B時(shí)的稱猴大腦中的MRI圖像和PET圖像的圖。
[0035] 圖5是表示稱猴大腦的各部位中，與2-(4-苯基哌啶基）環(huán)己醇（vesamicol)競(jìng) 爭(zhēng)時(shí)的[nC]HAPT的結(jié)合能的圖表。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 以下針對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)地說明。但是，本發(fā)明并不限定于以 下的實(shí)施方式。
[0037] 本實(shí)施方式所涉及的適于囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的檢測(cè)的化合物是式（I)所表示 的化合物（以下有時(shí)稱為"化合物（I) "）。
[0038]
[0039] R1 為 CH 3、F、（CH2) n-F、N- (CH2) n-F、0- (CH2) n-F 或者 S- (CH2) n-F，η 表示 1 ~3 的整 數(shù)。R1 也可以是 nCH3、lsF、（〇12)「1午、^(〇1 2)「1午、0-(〇12)「1午或者3-(〇12)「 1午(11表示 1~3的整數(shù)）。通過使R1為包含nCH3S 1SF的有機(jī)基團(tuán)，化合物⑴能夠放出正電子。在 R1為義氏的情況下，由于半衰期短至20分鐘，因此，也能夠進(jìn)行1天內(nèi)多次的計(jì)量。在R1為 1SF、（CH2)n-lsF、N-(CH 2)n-lsF、0-(CH2)n- lsF 或者 S-(CH2)n-lsF 的情況下，由于半衰期為 110 分鐘，比nCH#，因此，能夠延長(zhǎng)1次的計(jì)量時(shí)間。
[0040] 作為化合物（I)，也可以是式（II)~（V)所表示的化合物。以下，有時(shí)分別將式 (Π )~（V)所表示的化合物稱為（S，S)HAPT-A、（R，R)HAPT-A、（S，S)HAPT-B、（R，R)HAPT-B。 另外，有時(shí)將這些總稱簡(jiǎn)單稱為HAPT。在式（II)~（V)所表示的化合物中，013也可以為nCH3。
[0042] 式（VI)所表示的化合物（以下有時(shí)稱為"化合物（VI) "）是上述化合物（I)的前 體。特別地，優(yōu)選用于R1為〇13的化合物⑴的合成。
[0043]
[0044] R2為包含B或Sn的有機(jī)基團(tuán)、0H或者SH。作為包含B或Sn的有機(jī)基團(tuán)，例如可 以列舉-B (0H) 2、-Sn (Bu) 3以及下述結(jié)構(gòu)式所表示的有機(jī)基團(tuán)。從通常毒性低、難以對(duì)環(huán)境 帶來負(fù)荷的觀點(diǎn)以及通過與堿的組合從而反應(yīng)性變高的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用包含B的有機(jī) 基團(tuán)。
[0046] 作為化合物（VI)，也可以是式（VIII)~（XI)所表示的化合物。
[0048] R2為包含B的有機(jī)基團(tuán)的化合物（VI)能夠由公知的化合物合成。例如，能夠經(jīng)由 后述的實(shí)施例中記載的合成路線（C)~（F)進(jìn)行合成。
[0049] R2為包含Sn的有機(jī)基團(tuán)的化合物（VI)能夠由公知的化合物合成。例如，能夠經(jīng) 由反應(yīng)式（G)進(jìn)行合成。
[0051] 由化合物（VI)生成化合物（I)的方法只要是公知的方法都能夠不特別限制地使 用。例如，R1為nCH3的化合物⑴可以經(jīng)由反應(yīng)式㈧進(jìn)行合成。
[0053] 在反應(yīng)式（A)中，[nC]CH3I可以通過公知的方法合成。例如，可以經(jīng)由反應(yīng)式⑶ 進(jìn)行合成。
[0055] R1為0-(CH2)n-lsF的化合物（I)，例如，在η為2的情況下，可以通過反應(yīng)式⑶進(jìn) 行合成。
[0057] 對(duì)于R1為（CH2)n_F的化合物（I)，例如，在η為3的情況下，可以通過反應(yīng)式（I) 進(jìn)行合成。在下述反應(yīng)式（I)中，乙酰基的脫保護(hù)可以通過公知的方法進(jìn)行，例如可以列舉 通過酸催化劑進(jìn)行脫保護(hù)的方法。
[0058]
[0059] 式（VII)所表示的化合物（以下有時(shí)稱為"化合物（VII) "）