1-雜環(huán)基-2-(雜芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用圖【
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】[0001]本發(fā)明屬于藥物
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，具體設(shè)及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，特別是情感障礙的化合物和組合物，及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的是可W作為5-徑色胺再攝取抑制劑的1-雜環(huán)基-2-(雜芳基硫基）苯衍生物?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]5-徑色胺巧-HT，serotonin)，一種在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號(hào)的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CN巧功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動(dòng)情緒中，扮演著重要的角色。五徑色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體巧-HTtransporter,S-HTT/serotonintransporter,沈RT)是一種對(duì)5-HT有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它從神經(jīng)突觸間隙中重新攝取五徑色胺進(jìn)入突觸前神經(jīng)元，直接影響突觸間隙五徑色胺的濃度。[0003]歷史上，情感障礙的藥物治療始于20世紀(jì)50年代，包括Ξ環(huán)類抗抑郁藥（TCAs)和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs)，運(yùn)些藥物主要靠對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)（多己胺、去甲腎上腺素和5-徑色胺）的阻斷作用來發(fā)揮療效。然而，對(duì)祀標(biāo)的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的使用。到20世紀(jì)80年代，選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)的出現(xiàn)，改變了運(yùn)種情狀。與TCAs相比，運(yùn)類藥物療效相當(dāng)，但副作用小，即使過量服用，產(chǎn)生的毒性也較小（SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areviewoftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm,2000；18(4):637-54)。選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑主要是對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)生抑制作用，能有效地通過與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜從突觸間隙攝取5-HT，增加間隙中可供實(shí)際利用的5-HT，從而達(dá)到治療的目的。[0004]在所有與5-徑色胺功能障礙相關(guān)的適應(yīng)癥中，抑郁癥是最重要的，因?yàn)閾?jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，抑郁癥已成為人類第四大負(fù)擔(dān)性疾病。預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥的傷殘調(diào)整壽命年會(huì)躍居到所有疾病的第二位。度rometE,An化adeLH,HwangI,etal.,Cross-nationalepidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)。[0005]然而，有關(guān)抑郁癥的臨床研究表明對(duì)已知SSRIs沒有響應(yīng)的現(xiàn)象非常突出，另一個(gè)在抗抑郁治療中經(jīng)常被忽略的因素是SSRIs的治療作用通常會(huì)出現(xiàn)延遲，有時(shí)癥狀在治療的前幾周內(nèi)還會(huì)惡化。此外，性功能障礙對(duì)于SSRIs來說是常見的副作用。所W，需要開發(fā)能夠改善治療抑郁癥和其他5-徑色胺相關(guān)疾病的化合物。[0006]本發(fā)明提供了一類具有5-徑色胺再攝取抑制活性的新化合物，具備較好的臨床應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效，藥代性質(zhì)和/或毒理學(xué)特性。【
發(fā)明內(nèi)容】[0007]W下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。運(yùn)些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻(xiàn)通過整體引用于此。當(dāng)本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻(xiàn)有差異時(shí)，W本說明書的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。[000引本發(fā)明設(shè)及一類新穎的1-雜環(huán)基-2-(雜芳基硫基）苯衍生物衍生物，其與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT)具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力，能抑制5-HT再攝取，從而可W用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CN巧功能障礙的藥物，特別是用于制備治療情感障礙的藥物，所述情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。[0009]本發(fā)明化合物性質(zhì)穩(wěn)定，安全性良好，具有藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，例如良好的腦/血漿比化rainplasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代謝穩(wěn)定性等，因此具備較好的臨床應(yīng)用前景。[0010]本發(fā)明還提供制備運(yùn)類化合物的方法W及含有此類化合物的藥物組合物。[0011]一方面，本發(fā)明設(shè)及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，[0012][001引其中，二-、乂、￥、1?1、1?2、1?3、護(hù)、1?5、1?6、1?嘴1?巧有如本發(fā)明所述的含義。[0014]在一實(shí)施方案中，X為CRX或N;和RX具有如本發(fā)明所述的含義。[0015]在一實(shí)施方案中，^為單鍵或雙鍵。[0016]在一實(shí)施方案中，Y為N、CH或C。[0017]在一實(shí)施方案中，當(dāng)為單鍵時(shí)，Y為N或CH。[001引在一實(shí)施方案中，當(dāng)為雙鍵時(shí)，Y為C。[0019]在一實(shí)施方案中，r1為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-C(=0)畑邸3、-C(=0)N(邸3)2、-C(=0)-(Ci-Ce烷基）、-C(=0)-(Ci-Ce烷氧基）、Ci-Ce烷基、Cz-Ce締基、C2-Ce烘基、C1-Ce面代烷基、C1-Ce烷氧基、C1-Ce面代烷氧基、C1-Ce燒硫基、Ci-Ce燒氨基或徑基取代的Ci-Ce烷基。[0020]在一實(shí)施方案中，r2為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-C(=0)畑邸3、-C(=0)N(邸3)2、-C(=0)-(Ci-Ce烷基）、-C(=0)-(Ci-Ce烷氧基）、Ci-Ce烷基、Cz-Ce締基、C2-Ce烘基、C1-Ce面代烷基、C1-Ce烷氧基、C1-Ce面代烷氧基、C1-Ce燒硫基、Ci-Ce燒氨基或徑基取代的Ci-Ce烷基。[0021]在一實(shí)施方案中，r3為H、D、F、C1、化、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-C(=0)畑邸3、-C(=0)N(邸3)2、-C(=0)-(Ci-Ce烷基）、-C(=0)-(Ci-Ce烷氧基）、Ci-Ce烷基、Cz-Ce締基、C2-Ce烘基、C1-Ce面代烷基、C1-Ce烷氧基、C1-Ce面代烷氧基、C1-Ce燒硫基、Ci-Ce燒氨基或徑基取代的C1-Ce烷基。[0022]在一實(shí)施方案中，r為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-OH、-甜、-COOH、-〇)畑2、-c(=0)畑邸3、-C(=0)N(邸3)2、-C(=0)-(Ci-Ce烷基）、-C(=0)-(Ci-Ce烷氧基）、Ci-Ce烷基、Cz-Ce締基、C2-Ce烘基、C1-Ce面代烷基、C1-Ce烷氧基、C1-Ce面代烷氧基、C1-Ce燒硫基、Ci-Ce燒氨基或徑基取代的Ci-Ce烷基。[0023]在一實(shí)施方案中，r5為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-COOH、-C(=0)畑2、-c(=0)畑邸3、-c(=0)N(og2、-C(=0)-(Ci-Ce烷基）、-c(=0)-(Ci-Ce烷氧基）、Ci-Cg烷基、C2-Cg締基、C2-Cg烘基、Ci-Cg面代烷基、Ci-Cg烷氧基或Ci-Cg面代烷氧基。[0024]在一實(shí)施方案中，R4、R嘴R7各自獨(dú)立地為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-COOH、-c(=0)畑2、-c(=0)畑邸3、-c(=0)N(CH3)2、-C(=0)-(Ci-Ce烷基）、-C(=0)-(Ci-Ce烷氧基）、Ci-Ce烷基、C2-Ce締基、C2-Ce烘基、Ci-Ce面代烷基、Ci-Cg烷氧基或Ci-Cg面代烷氧基。[00巧]在一實(shí)施方案中，RS為H、D、F、C1、化、I、-CN、-N02、-NH2、-0H、-C00H、-C(=0)NH2、Ci-Ce烷基、Ci-Ce面代烷基、Ci-Ce烷氧基、Ci-Ce面代烷氧基或徑基取代的Ci-Ce烷基。[0026]在一實(shí)施方案中，r1為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-OH、-甜、-C00H、-〇)畑2、-c(=0)-(C1-C4烷基）、-c(=0)-(C1-C4烷氧基）、C1-C4烷基、C廠C4締基、C廠C4烘基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒硫基、C1-C4燒氨基或徑基取代的C1-C4燒基。[0027]在一實(shí)施方案中，r2為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-C(=0)-(C1-C4烷基）、-C(=0)-(C1-C4烷氧基）、C1-C4烷基、C廠C4締基、C廠C4烘基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒硫基、C1-C4燒氨基或徑基取代的C1-C4燒基。[0028]在一實(shí)施方案中，r3為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-C(=0)-(C1-C4烷基）、-C(=0)-(C1-C4烷氧基）、C1-C4烷基、C廠C4締基、C廠C4烘基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒硫基、C1-C4燒氨基或徑基取代的C1-C4燒基。[0029]在一實(shí)施方案中，r為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-C(=0)-(C1-C4烷基）、-C(=0)-(C1-C4烷氧基）、C1-C4烷基、C廠C4締基、C廠C4烘基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒硫基、C1-C4燒氨基或徑基取代的C1-C4燒基。[0030]在一實(shí)施方案中，R5為H、D、F、C1、化、I、-CN、-N02、-NH2、-0H、-C00H、-C(=0)NH2、烷基、C2-〔4締基、C2-〔4烘基、C面代烷基、C烷氧基或C面代烷氧基。[003。在一實(shí)施方案中，R4、R嘴R7各自獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-C00H、-C(=0)畑2、C1-C4烷基、C廠C4締基、C廠C4烘基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基。[0032]在一實(shí)施方案中，r1為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-C(=0)邸3、-C(=0)0邸3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CFs、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。[0033]在一實(shí)施方案中，R2為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-c(=0)邸3、-c(=0)0邸3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CFs、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。[0034]在一實(shí)施方案中，r3為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-c(=0)邸3、-"=0)0邸3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。[0035]在一實(shí)施方案中，r為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-C(=0)邸3、-C(=0)0邸3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CFs、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。[0036]在一實(shí)施方案中，R5為H、D、F、C1、化、I、-CN、-N02、-NH2、-0H、-C00H、-C(=0)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CFs或-CH2CF3。[0037]在一實(shí)施方案中，R4、R嘴R7各自獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-C00H、-C(=0)畑2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3或-CH2CF3。[003引本發(fā)明所述各R\R2、R3、r、R4、R5、R6、R嘴R8獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)Rw所取代；和[0039]各r獨(dú)立地為D、F、Cl、Br、I、-N02、-CN、-N3、-NH2、-0H、-甜、氧代（=0)、Cl-C4燒基、C2-C4締基、C廠〔4烘基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒氨基、C1-C4燒硫基、畑廠(C1-C4亞烷基）-、冊(cè)-(C1-C4亞烷基）-、服-(C1-C4亞烷基）-、（C1-C4燒氧基）-(C1-C4亞烷基）-、（C1-C4燒氨基）-(C1-C4亞烷基）-、（C1-C4燒硫基）-(C1-C4亞烷基）-、C3-Ce環(huán)烷基、（C3-Ce環(huán)烷基）-(Ci-C4亞烷基）-、3-7個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基、（3-7個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基）-(Ci-C4亞烷基）-、苯基、苯基-(C1-C4亞烷基）-、5-6個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基或巧-6個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基）-(Ci-C4亞烷基）-。[0040]在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥：[0041][0042][0043]另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開的化合物。[0044]在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。[004引在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進(jìn)一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn)定劑的裡鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癒痛藥物、抗帕金森病藥物、作為選擇性5-鞋色胺再攝取抑制劑的藥物、中樞神經(jīng)興奮藥、煙堿掉抗劑或它們的任意組合。[0046]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為阿米替林（amitript^dine)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非他酬化upropion)、瑞波西汀（reboxetine)、氣西?。╢luoxetine)、曲P坐酬（trazodone)、舍曲林（sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氣伏沙明（fluvoxamine)、米那普侖(milnacipran)、左方寵米男|3普侖（levomilnacipran)、去甲文控、法辛（desvenlafaxine)、維控P坐酬（vilazodone)、文控法辛（venlafaxine)、達(dá)泊西?。╠apoxetine)、奈法口坐酬（nefazodone)、非莫西?。╢emoxetine)、氯丙咪嗦（clomipramine)、西獻(xiàn)普蘭(citalopram)、艾司西獻(xiàn)普蘭（escitalopram)、帕羅西?。╬aroxetine)、碳酸裡（lithiumcarbonate)、下螺環(huán)酬化uspirone)、奧氮平（olanzapine)、唾硫平（quetiapine)、利培酬（risperidone)、齊控西酬（ziprasidone)、阿立賊P坐（aripiprazole)、賊羅匹隆(perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫達(dá)非尼（modafinil)、美卡手立明（mecamylamine)、卡麥角林（cabergoline)、金剛焼（adamantane)、丙咪嗦（imipramine)、普控克索（pramipexole)、甲狀腺素（thyroxine)、右美沙芬（dext;rometho;rphan)、奎尼下(quinidine)、納曲酉同（naltrexone)、samidorphan、下丙諾啡（buprenorphine)、稱黑激素（melatonin)、阿普挫侖（alprazolam)、匹泮贓隆（pipamperone)、維替匹坦(vestipitant)、利眠寧khlordiazepoxide)、奮乃靜（pe巧henazine)或它們的任意組合。[0047]另一方面，本發(fā)明設(shè)及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。例如，在一實(shí)施方案中，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，在另一實(shí)施方案中，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。[0048]在一實(shí)施方案中，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是指抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥、睡眠障礙、雙相障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認(rèn)知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物質(zhì)濫用或成癒、藥物成癒戒斷癥狀和經(jīng)前期緊張綜合癥。[0049]另一方面，本發(fā)明設(shè)及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕情感障礙。[0050]在一實(shí)施方案中，所述的情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。[0051]另一方面，本發(fā)明設(shè)及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制5-徑色胺再攝取。[0052]另一方面，本發(fā)明設(shè)及式（I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。[0053]生物試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)人源5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT)具有強(qiáng)的親和力，因此本發(fā)明提供的化合物可作為較好的選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑。[0054]此外，本發(fā)明一些化合物具有5-徑色胺再攝取抑制性和去甲腎上腺素再攝取抑制性的聯(lián)合作用，本發(fā)明另一些化合物具有5-徑色胺再攝取抑制性和多己胺再攝取抑制性的聯(lián)合作用，本發(fā)明又一些化合物具有5-徑色胺、去甲腎上腺素和多己胺Ξ重再攝取抑制作用。[00巧]本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可W與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可W適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。[0056]前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于運(yùn)些方面。運(yùn)些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。[0057]本發(fā)明的詳細(xì)說明書[0058]定女巧一般術(shù)語[0059]現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本發(fā)明所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等），W本申請(qǐng)為準(zhǔn)。[0060]應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可W在單個(gè)實(shí)施例中W組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可W單獨(dú)或W任意適合的子組合提供。[0061]除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本發(fā)明所使用的冠詞"一"、"一個(gè)(種）"和"所述"旨在包括"至少一個(gè)"或"一個(gè)或多個(gè)"。因此，本發(fā)明所使用的運(yùn)些冠詞是指一個(gè)或多于一個(gè)（即至少一個(gè)）賓語的冠詞。[0062]術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）、幾何異構(gòu)體（順/反）異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。[0063]術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指具有不同能量的可通過低能壘（lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的（如在溶液中），則可W達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體（protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體（prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酬-締醇異構(gòu)化和亞胺-締胺異構(gòu)化。[0064]術(shù)語"任選"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可W但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況W及其中它不出現(xiàn)的情況。[0065]術(shù)語"任選地被.......所取代"，可W與術(shù)語"未取代或被.....所取代"交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代，本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于D，F(xiàn)，C1，噸，-CN，-0H，-甜，-畑2,烷基，烷氧基，燒硫基，燒氨基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基等等。[0066]在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括運(yùn)些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級(jí)組合。例如，術(shù)語"Ci-Cg烷基"特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。[0067]術(shù)語"面素"和"面代"在本發(fā)明中可互換使用，是指氣（巧、氯仍）、漠（Br)或艦(I)。[0068]本發(fā)明使用的術(shù)語"烷基"或"烷基基團(tuán)"，表示含有1-20個(gè)碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價(jià)控基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可W任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；還在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基（Me、-邸3)，乙基巧t、-邸2邸3)，正丙基（n-Pr、-邸2邸2邸3)，異丙基（i-Pr、-邸(邸3)2)，正下基（n-Bu、-邸2邸2邸2邸3)，異下基（i-Bu、-邸2邸(邸3)2)，仲下基(S-Bu、-CH(邸3)邸2邸3)，叔下基（t-Bu、-C(邸3)3)，等等。[0069]術(shù)語"締基"表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)控基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp2雙鍵，其中，所述締基基團(tuán)可W任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括"cis"和"trans"的定位，或者"E"和"Z"的定位。[0070]術(shù)語"烘基"表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)控基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳SPΞ鍵，其中，所述烘基基團(tuán)可W任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。[0071]術(shù)語"烷氧基"表示烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷氧基基團(tuán)可W任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。[007引烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基（MeO、-0邸3)，乙氧基巧to、-0邸2邸3)，1-丙氧基（n-PrO、η-丙氧基、-0邸2邸2邸3),2-丙氧基（i-PrO、i-丙氧基、-0邸(邸3)2)，1-下氧基（n-BuO、n-下氧基、-0邸2邸2邸2邸3)，2-甲基-^丙氧基（i-BuO、i-下氧基、-OCH2CH(邸3)2)，下氧基（s-BuO、S-下氧基、-0CH(邸3)CH2CH3)，甲基-2-丙氧基（t-BuO、t-下氧基、-0"邸3)3)，等等。[0073]術(shù)語"面代烷基"、"面代締基"或"面代烷氧基"表示烷基、締基或烷氧基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)面素原子所取代，其中烷基、締基和烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，運(yùn)樣的實(shí)例包含，但并不限于，Ξ氣甲基、Ξ氣甲氧基等。在一實(shí)施方案中，Ci-Ce面代烷基包含氣取代的Ci-Ce烷基；在另一實(shí)施方案中，C1-C4面代烷基包含氣取代的C1-C4烷基；在又一實(shí)施方案中，C1-C4面代烷基包含氣取代的C1-C2烷基。[0074]本發(fā)明所使用的術(shù)語"前藥"，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式（I)所示的化合物。運(yùn)樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可W是醋，在現(xiàn)有的發(fā)明中醋可W作為前體藥物的有苯醋類，月旨肪族咕24)醋類，酷氧基甲基醋類，碳酸醋，氨基甲酸醋類和氨基酸醋類。[0075]"代謝產(chǎn)物"是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可W通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可W通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。[0076]本發(fā)明所使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.EBergeet曰1.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsind當(dāng)前第1頁1 2 3 4 5 6