β-氟烷基-β-氨基酸類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及β -氣烷基-β-氨基酸類化合物的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] β -氨基酸廣泛存在于具有生物活性的多膚中[(1) Cole,化C. Tetr址e化on 1994,50,9517;(2)Gelman，S. Η. Acc.Chem. Res. 1998,31,173.]，是有機(jī)、藥物合成 化學(xué)中一類重要的中間體[(l)Kiss, L. ; Fiil6p. F. Chem. Rev. 2014, 114, 1116 ; (2) Juaristi, E.；Quintana, D.；Escalante, J. Aldrichim Acta 1994, 27, 3；(3) Bhadury, P. S. ;Yang, S. ;Song, B. -A. Qirr. Org. Synth. 2012, 9, 695.]。引入氣原子有助于改善 母體化合物的代謝穩(wěn)定性、親脂性W及在細(xì)胞膜中的滲透性（Nie，J. ;Guo，H.-C.; C址ard, D. ;Ma, J. -A. Chem. Rev. 2011，111, 455.)。在β-氨基酸的β位引入含氣 基團(tuán)得到的β-氣烷基-β-氨基酸是許多藥物分子中的核屯、骨架[(l)Jiang，J.; Shah,H.;DeVita,R.J.0rg.Lett.2003,5,4101;(2)I3ravo,P.;B;ruche,L.;Pasenti,C.; Viani, F.；Volonterio, A.；Zanda, M. J. Fluorine Chem. 2001, 112, 153；(3) Molteni, M.； Pesenti, C.；Sani, M.；Volonterio, A.；Zanda, M. J. Fluorine Chem. 2004, 125, 1735； (4) Kuznetsova, L.；Ungureanu, I. M.；Pepe, A. ;Zanardi, I. ;Wu, X.-Y. ；0 j ima, I. 1尸1110'1116化6111.2004，115,487.]。因此，發(fā)展0-氣烷基-0-氨基酸類化合物的高效 制備方法是目前有機(jī)化學(xué)的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一[(l)Qiu，X.-L. ;Meng，W.-D. ;Qing，F(xiàn).-L. Tetrahedron 2004, 60, 6711；(2)Mikami, K.；Fustero, S. ;S6nchez-Rosello, M.；Acefta, J. L. ;Soloshonok, V. ;So;rochinsky, A. Synthesis2011, 3045.]，尤其是具有光學(xué)活性的 β -氣烷基-β -氨基酸的合成。2009年，化stero小組采用手性2-對甲苯亞橫酷基-節(jié) 基碳負(fù)離子對Ξ氣甲基化亞胺的加成反應(yīng)，然后將產(chǎn)物進(jìn)行去亞橫酷基和氧化反應(yīng)得到光 學(xué)純?chǔ)?氣烷基-β-氨基酸衍生物（F'ustero, S. ;Pozo, C. D. ;Catal(in, S. ;Α1θπι?η, J.; Parra, A. ;Ma;rcos, V. ;Ruano, J. L. G. Org. Lett. 2009, 11, 641.)。與此同時(shí)，Saigo小組 基于手性含氣屯元環(huán)締胺醋的不對稱氨化合成了手性β - Ξ氣甲基-β-氨基酸衍生物 (Ishida, Υ. ;Iwahashi,N.；Nishizono, N.；Saigo, K. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1889.)。 2014年，Shibata小組通過不對稱曼尼希反應(yīng)合成了β-胺基丙二酸醋，產(chǎn)物經(jīng)過水解和 脫簇作用得到手性β-Ξ氣甲基-β-氨基酸（Shibata,N. ;Nishimine,T.;化ibata,N.; Tokunaga, E.；Kawada, K.；Kagawa, T.；金妨技島，' J. L.；Sorochinsky, A. E.；Soloshonok, V. A. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 1454.)。W上方法通常是在有機(jī)金屬或有機(jī)小分子催化劑的 催化下，需要有機(jī)溶劑參與實(shí)現(xiàn)的，然而，無催化劑和無溶劑反應(yīng)體系未見文獻(xiàn)報(bào)道。從綠 色化學(xué)和原子經(jīng)濟(jì)化學(xué)角度來看，開發(fā)β -氣烷基-β-氨基酸高效綠色環(huán)保的新型合成方 法具有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于公開一種無催化劑無溶劑條件下合成β-氣烷基-β-氨基酸 類化合物的方法，其操作簡便，底物適用范圍廣，產(chǎn)率高，與已有方法相比更為綠色環(huán)保，應(yīng) 用性更強(qiáng)。
[0004] 為達(dá)到上述目的，采用技術(shù)方案如下： 陽〇化]β-氣烷基-β-氨基酸類化合物的制備方法，包括W下步驟：
[0006]將胺類化合物和β-氣烷基-α，β-不飽和酷亞胺混合，進(jìn)行氮雜-邁克爾加成 反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物直接進(jìn)行柱層析，制備得到產(chǎn)物β-氣烷基-β-氨基酸類化合物；
[0007] 其中，所述產(chǎn)物β-氣烷基-β-氨基酸類化合物具有W下結(jié)構(gòu)式：
[0008]
[0009] 式中，R郝R2為芳基、烷基或氨，R 3為氣烷基。
[0010] 按上述方案，所述氮雜-邁克爾加成反應(yīng)溫度為25-30°C;且不另加任何溶劑和催 化劑。
[0011] 按上述方案，所述胺類化合物與β-氣烷基-α,β-不飽和酷亞胺的摩爾比為 1. 1:1。
[0012] 按上述方案，所述胺類化合物通式如下：
[0013]
[0014] 式中：Ri和R%芳基、烷基或氨。
[0015] 按上述方案，所述β-氣烷基-α,β-不飽和酷亞胺具有W下結(jié)構(gòu)式：
[0016]
[0017] 式中：R3為氣烷基。
[0018] 本發(fā)明，反應(yīng)通式如下：
[0019]
[0020] 式中：Ri和R2為芳基、烷基或氨，R 3為氣烷基。
[0021] 本發(fā)明有益效果如下：
[0022] 反應(yīng)是在無溶劑無催化劑條件下進(jìn)行的；且反應(yīng)條件溫和。
[0023] 通過本發(fā)明方法，采用手性β-氣烷基-α，β-不飽和酷亞胺制備的光學(xué)純 0 -氣烷基-β-氨基酸類化合物，可W方便的得到另一種手性藥物中間體（S) -6-氣-2-Ξ 氣甲基-2, 3-二氨哇嘟-4-酬。
【具體實(shí)施方式】
[0024] W下實(shí)施例進(jìn)一步產(chǎn)是本發(fā)明的技術(shù)方案，但不作為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。 陽〇2引實(shí)施例1
[0026] 往反應(yīng)瓶中加入β -氣烷基-α，β -不飽和酷亞胺（0.2mmol)和胺化22mmol)， 室溫下攬拌反應(yīng)一定時(shí)間后直接進(jìn)行柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。本例中，所使用的β-氣燒 基-α，β -不飽和酷亞胺中的取代基R3為CF3,所用的胺為苯胺，反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。
[0027] 3- (4, 4, 4- Ξ氣-3-苯胺基下酷基）惡挫燒-2-酬
[0028]
[0029] 淺黃色固體，97%產(chǎn)率。古醒3巧001化，〔0(：13)5 7.16-7.08(111，2巧，6.73扣7.4 Hz, 1Η)，6. 65 (d, 7. 7Ηζ, 2Η)，4. 64-4. 59(m,1Η)，4. 27(t,8.IHz, 2Η)，3. 86-3. 82(m,3Η)，3. 47 (dd, 15.8Hz, 9. 5Hz,IH), 3. 20(dd, 15.細(xì)z, 4.IHz,IH);"CNMR(126MHz，CDCI3)δ168. 1，152 .6, 144.6, 128. 4, 124. 5 (q, 284. 5Hz)，118. 4, 112. 9, 61. 2, 51. 9 (q, 30. 2Hz)，41. 5, ：M. 3;"F NMR(471MHz，CDCl3)δ-76. 0(d,6. 9Hz, 3巧；IR(邸r) :3419. 3, 3371. 5, 2926. 2, 1772.6, 1700 .8, 1603. 2, 1414. 1，1192. 3, 1038.6, 752. 4, 692. 2cmi;mp= 133-1：M°C;HRMScalcd.for[M +田 +:303. 0957,found:303. 0953.
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 步驟同實(shí)施例1，本例中所使用的β -氣烷基-a，β -不飽和酷亞胺中的取代基R3 為CF3,所用的胺為2-甲氧基苯胺，反應(yīng)時(shí)間為32小時(shí)。
[0032] 3-(4, 4, 4- Ξ氣-3-(2-甲氧基苯胺基）下酷基）惡挫燒-2-酬
[0033]
[0034]淺黃色固體，95 %產(chǎn)率。古NMR巧OOMHz, CDCI3) δ6. 84-6. 61 (m, 4H), 4. 74-4. 56 (m, IH)，4. 47 (d, 10. 7Hz, IH)，4. 31-4. 27 (m, 2H)，3. 87-3.86(m,甜)，3. 76 (s, 3H)，3. 47 (dd, 16. 3Hz, 9. 2Hz, m)，3. 23 (dd, 16. 3Hz, 4. 2Hz, IH) ;"C NMR (126MHz, CDCI3) δ 168. 0, 152. 5 ，146. 0, 134.6, 124.6(q, 283. 5Hz)，120. 2, 117. 5, 110. 3, 109. 1，61. 2, 54.6, 51. 2 (q, 30. 2 Hz)，41. 5,34.6;"F NMR(471MHz，CDCl3) δ-76. l(d，6. 8Hz，3巧；IR(邸r):3373. 4,2925.8， 1773. 1，1705. 3, 1597. 2, 1396.6, 1303.8, 1174.6, 1128. 0, 1034. 1，746. 9, 640. 7cm i;mp = 64-65°C ;HRMS calcd. for [M+田+ :333. 1062, found:333. 1060.
[0035]實(shí)施例3
[0036] 步驟同實(shí)施例1，本例中所使用的β-氣烷基-a，β-不飽和酷亞胺中的取代基R3 為CF3,所用的胺為2, 4-二甲氧基苯胺，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
[0037] 3-(4, 4, 4- Ξ氣-3-(2, 4-二甲氧基苯胺基）下酷基）惡挫燒-2-酬
[0038]
[0039]淺黃色固體，99%產(chǎn)率。古醒尺巧001化，〔0(：13)5 6.67((1，8.6化，1巧，6.3^(1，2. 細(xì)Z, 1田，6. 33 (dd,8.細(xì)Z, 2. 7Hz, 1田，4. 51 (dd, 9.8Hz,6. OHz, 1H)，4. 35-4. 24 (m, 2H)，4. 12 (d, 10. 7Hz, 1田，3. 93-3. 82 (m,甜），3. 74 (s, 3H)，3.68(s, 3H)，3. 46 (dd, 16. 3Hz, 9. 2Hz, 1田 ，3. 19 (dd, 16. 3Hz, 4. 2Hz, IH) ;"C NMR (126MHz, CDCls) δ 168. 2, 152. 5, 152. 2, 147. 4, 128. 7, 124.8(q, 283. 5Hz), 111.6, 103. 0,98. 3, 61. 2, 54. 7, 54. 5, 52. 4 (q, 30. 2Hz), 41. 5,：M. 5 ; 叩醒R (471MHz, CDCI3) δ-76. 0(d,6. 9Hz, 3巧；IR化Br) :3398. 4,2950. 1,1775. 2,1681. 5 ,1525. 0, 1441. 9, 1292. 3, 1214.8, 1157. 2, 1126. 4, 1041. 3, 842. 5, 788. 1, 755.6cm Smp = 116-117°C ;HRMS calcd. for[M+H] + :363. 1168, found:363. 1147. W40]實(shí)施例4
[0041] 步驟同實(shí)施例1，本例中所使用的β-氣烷基-a, β-不飽和酷亞胺中的取代基R3 為CF3,所用的胺為3-甲基苯胺，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。
[0042] 3-(4, 4, 4- Ξ氣-3-(3-甲基苯胺基）下酷基）惡挫燒-2-酬
[0043]
[0044]淺黃色固體，95%產(chǎn)率。咱NMR巧00MHz，CDCl3) δ7. 01(t，7. 7Hz, 1H)，6. 55(d，7. 5 Hz, IH)，6. 46 (d,