1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-芐基}-3-吖丁啶羧酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及免疫調(diào)節(jié)化合物1- {2-氣-4- [5- (4-異 了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-予基} -3-叮了巧駿酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 本領(lǐng)域公知，淋己細(xì)胞需要銷氨醇-1-磯酸一類受體（S1P1)的存在來從淋己組織 導(dǎo)出并進(jìn)入外周循環(huán)，而S1P1內(nèi)化會阻止淋己細(xì)胞從淋己組織導(dǎo)出并將送些重要的免疫 細(xì)胞限制于淋己組織中。
[0003] 大量研究已表明，存在多種S1P1受體激動劑，它們能夠結(jié)合到淋己細(xì)胞上表達(dá)的 同源受體并導(dǎo)致S1P1受體內(nèi)化，繼而阻止淋己細(xì)胞導(dǎo)出。所W，S1P1受體激動劑可通過阻 止淋己細(xì)胞的運(yùn)輸來降低人體啟動免疫反應(yīng)的能力，因而可W作為免疫抑制劑用于治療各 種自身免疫性疾病。
[0004] 許多S1P1受體激動劑已被描述過，其中最典型的化合物是FTY720(又名"芬戈莫 德"）。目前諾華公司正WGilenya的商品名推廣銷售FTY720,W用于治療多發(fā)性硬化癥。 盡管FTY720具有臨床功效，但是其是一個非選擇性的S1P受體激動劑，能激活若干S1P受 體，如S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。其中，F(xiàn)TY720與S1P3的結(jié)合往往會導(dǎo)致一系列重要 的副作用，如必動過緩。因此，為了克服FTY720的副作用，許多制藥公司和生物技術(shù)公司一 直在尋找更專一、更安全的第二代S1P1激動劑。
[0005] 除了提高祀點專一性外，縮短藥物即S1P1受體激動劑在體內(nèi)的半衰期也 是篩選第二代S1P1激動劑的重要目標(biāo)（Pan等人，2013,ACSMedicinalChemistry Letters, 4,p333)。傳統(tǒng)上，較長半衰期的小分子藥物被認(rèn)為可取的，因為半衰期長可W避 免藥品的頻繁使用。然而，作為免疫抑制劑藥物，較長半衰期可變成一個嚴(yán)重劣勢，其原因 在于其將會導(dǎo)致淋己細(xì)胞的運(yùn)輸被持續(xù)抑制，外周血淋己細(xì)胞數(shù)減少，從而使得用藥者免 疫功能低下，增加病毒性感染的風(fēng)險。目前臨床采用的S1P1受體激動劑如FTY720即有送 一缺陷。在發(fā)生感染的情況下，往往需通過停止藥物使得外周血淋己細(xì)胞數(shù)盡快恢復(fù)到正 常水平，W便能夠快速恢復(fù)人體免疫功能。FTY720在人體內(nèi)的半衰期長達(dá)4-7天，因此即便 停止服用該藥物，需要在很長時間內(nèi)淋己細(xì)胞數(shù)才能恢復(fù)正常度udde等人，2002,^urnal oftheAmericanSocietyofNephrology, 13:1073-83)。
[0006] 因此，目前本領(lǐng)域仍然需要開發(fā)新型的具有SlPl受體選擇性、且半衰期較短的 S1P1受體激動劑，W克服現(xiàn)有療法的缺陷。
[0007] 專利公開文件CN103450171A公開了一類新的化合物，其為在已知下式1化合 物1-{4-[5-(4-異了基苯基）-1,2,4-嗯二哇-3-基]-予基}-3-叮了巧駿酸（Li等 人，2005,化urnal of Medicinal Chemistry, 48 (20) 6169-6173)的2-位置上添加因族元 素或烷基獲得。送類化合物經(jīng)由靜脈和口服后，不僅保持了體外及體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的藥效，并 且因族元素取代所得的化合物經(jīng)兩種給藥方式的半衰期均可W得到明顯降低。
[0008]
[0009] 在上述專利中報道了在式1化合物的2-位置上添加F元素的新化合物的合成方 法，但是該方法存在反應(yīng)操作較為繁瑣，總收率較低，需要柱層析純化的缺點，不利于工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0010]
[0011] 例如，在式2化合物的制備中，需要使用大量溶劑采用柱層析的方法進(jìn)行中間化 合物的純化，造成高成本，從而不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 因此，基于式2化合物在S1P1受體激動劑方面的藥學(xué)價值和潛在的市場前景，需 要開發(fā)一種操作簡便、易于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題為提供一種反應(yīng)條件簡單、后處理簡便易操作、收率 高、工藝穩(wěn)定、并宜于工業(yè)化生產(chǎn)的式2化合物的合成方法。
[0014] 對此，本發(fā)明將專利公開文件CN103450171A公開的合成方法做了一系列改進(jìn)，通 過棄用柱層析送種溶劑用量大、易造成環(huán)境污染并提高成本的操作步驟W及調(diào)整各反應(yīng)步 驟的反應(yīng)物、溶劑及其用量等，實現(xiàn)了式2化合物的工業(yè)上W低成本的大規(guī)模生產(chǎn)。
[0015] 簡言之，本發(fā)明的合成路線如下：
[0016]
[0017] 具體而言，本發(fā)明提供l-{2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1,2,4-嗯二 哇-3-基]-予基}-3-叮了巧駿酸的合成方法，所述合成方法包括W下步驟：
[0018] (1)在縮合劑1-(3-二甲氨基丙基）-3-己基碳二亞胺鹽酸鹽和1-居基苯并Η哇 的存在下，使式1-3所示的3-氣-Ν' -居基-4-居甲基苯甲脈與式1-4所示的4-異了基苯 甲酸反應(yīng)生成式1-5所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲 醇，
[0019]
[0020] 似使步驟（1)得到的式1-5所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二 哇-3-基]-苯甲醇與二氧化儘生成式1-6所示的2-氣-4- [5- (4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯 二哇-3-基]-苯甲醒，
[0021]
[002引 做W醋酸為催化劑，氯基測氨化鋼為還原劑，使步驟做得到的式1-6所示的 2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醒與式1-7所示的3-叮了巧 駿酸反應(yīng)生成式2化合物，
[0023]
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟（1)還包括在生成式1-5所示的 2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醇之后，純化制得的粗品的步 驟；優(yōu)選地，采用柱層析或結(jié)晶操作進(jìn)行純化。
[0025] 在采用結(jié)晶操作進(jìn)行純化時，結(jié)晶溶劑選自甲醇、己醇、丙麗、二氯甲焼、己酸己醋 和水中的一種或多種，優(yōu)選為甲醇和水的混合溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選為體積比為3:1的甲醇和 水的混合溶劑；優(yōu)選地，粗品與結(jié)晶溶劑的重量（Wg計）體積（Wml計）比為1:3-20， 優(yōu)選為1:5。優(yōu)選地，在2(TC下進(jìn)行析晶。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟（1)的反應(yīng)在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，所述反 應(yīng)溶劑選自己臘、N-甲基化咯焼麗和N，N-二甲基甲醜胺中的一種或多種；反應(yīng)溫度為 80-14(TC;式1-3所示的3-氣-Ν' -居基-4-居甲基苯甲脈與式1-4所示的4-異了基苯甲 酸的摩爾比為1:1~2. 0。
[0027] 優(yōu)選地，所述步驟（1)的反應(yīng)溶劑為Ν，Ν-二甲基甲醜胺；
[002引優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為130-14(TC;
[0029] 優(yōu)選地，式1-3所示的3-氣-Ν' -居基-4-居甲基苯甲脈與式1-4所示的4-異了 基苯甲酸的摩爾比為1:1~1. 5,優(yōu)選為1:1~1. 2。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟（2)的反應(yīng)在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，所述反應(yīng) 溶劑選自甲苯、四氨巧喃和己酸己醋中的一種或多種；式1-5所示的2-氣-4-[5-(4-異了 基苯基）-1,2,4-嗯二哇-3-基]-苯甲醇與反應(yīng)溶劑的重量（Wg計）體積ml計）比 為1:10-30 ;反應(yīng)溫度為40-70°C;式1-5所不的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1, 2, 4-嗯 二哇-3-基]-苯甲醇與二氧化儘的摩爾比為1:4~10。
[0031] 優(yōu)選地，所述步驟似的反應(yīng)溶劑為己酸己醋；
[0032] 優(yōu)選地，式1-5所不的2-氣-4-[5- (4-異了基苯基）-1, 2, 4-嗯二哇-3-基]-苯 甲醇與反應(yīng)溶劑的重量（Wg計）體積（Wml計）比為1:10 ;
[0033] 優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為60-7(TC;
[0034] 優(yōu)選地，式1-5所示的2-氣-4- [5- (4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯 甲醇與二氧化儘的摩爾比為1:5~6,優(yōu)選為1:6。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟（3)的反應(yīng)在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，所述反應(yīng) 溶劑為四氨巧喃和/或甲醇；式1-6所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二 哇-3-基]-苯甲醒與式1-7所示的3-叮了巧駿酸的摩爾比為1:0. 5~6;反應(yīng)溫度為 0-3(TC;反應(yīng)時間為1~16小時。
[0036] 優(yōu)選地，步驟（4)的反應(yīng)溶劑為甲醇；
[0037] 優(yōu)選地，式1-6所不的2-氣-4-[5- (4-異了基苯基）-1, 2, 4-嗯二哇-3-基]-苯 甲醒與式1-7所示的3-叮了巧駿酸的摩爾比摩爾比為1:1~1. 1，優(yōu)選為1:1 ;
[0038]優(yōu)選地，將氯基測氨化鋼溶解于甲醇后滴加進(jìn)入反應(yīng)體系中，滴加溫度為0-2(TC， 優(yōu)選為15-2(TC;式1-6所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯 甲醒與氯基測氨化鋼的摩爾比優(yōu)選為1:1 ;
[003引優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為10-2(TC，優(yōu)選為15-2(TC;
[0040] 優(yōu)選地，反應(yīng)時間為4~16小時。
[0041] 本發(fā)明的式2化合物的合成方法是在CN103450171A所公開方法的改進(jìn)方法。例 女口，在步驟（1)中優(yōu)選結(jié)晶純化而非柱層析的操作來純化中間產(chǎn)物粗品，通過棄用柱層析 送種溶劑用量大、易造成環(huán)境污染并提高成本的操作步驟，從而簡化了純化操作，避免大量 溶劑的使用。此外，本發(fā)明的方法還相對于CN103450171A所公開方法調(diào)整了各反應(yīng)步驟的 反應(yīng)物、溶劑及其用量等，例如在步驟（2)中減少了二氧化儘的使用量，從而降低了成本， 而使用己酸己醋作為溶劑，還避免使用四氨巧喃，從而規(guī)避了可能產(chǎn)生的安全風(fēng)險；在步驟 (3)中改用甲醇作為溶劑，降低了反應(yīng)中生成的副產(chǎn)物，增加了反應(yīng)收率，減少了反應(yīng)中使 用的溶劑量。整體而言，上述改進(jìn)降低了成本，實現(xiàn)了式2化合物在工業(yè)上低成本、高效率 和安全性的大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0042]W下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，送些實施例僅 用于說明本發(fā)明，其不W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0043] 下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的藥 材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。
[0044] 其中，式1-3所示的3-氣-Ν'-居基-4-居甲基苯甲脈可W商購獲得，也可W按照 CN103450171A的實施例2合成。
[0045] 實施例中本發(fā)明的化合物合成按照包括下述步驟的方法進(jìn)行：
[0046] (1)
[0047]
[0052] 進(jìn)比包UCN103450171A的式2化合物合成方法
[005引（1)室溫下，將 4-異了基苯甲酸（1-4,0. 819g，4. 60mm0U、l-(3-二甲 氨基丙基）-3-己基碳二亞胺鹽酸鹽巧DCI，0. 882g，4.eOmmol)和1-居基苯并Η 哇化621g，4. 60mm0U的Ν，Ν-二甲基甲醜胺（lOmL)溶液攬拌30分鐘后加入 狂)-3-氣-Ν' -居基-4-居甲基苯甲脈（1-3, 0. 846g，4.eOmmol)，所得混合體系在14(TC