一種四氫萘類化合物及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型的多取代四氨蔡類化合物及其制備方法。四氨蔡類化合物是藥物 中重要的構造單元及中間體。更具體地，本發(fā)明中涉及的新型四氨蔡類化合物，可用于合成 已用來治療惡性腫瘤的拓撲異構酶II抑制劑氨柔比星。
【背景技術】
[0002] 鹽酸氨柔比星是由日本住友制藥株式會社開發(fā)的抗惡性腫瘤藥物，于2002年在 日本注冊并上市（商品名為；凱德（CALS邸)），被批準用于非小細胞及小細胞肺癌的治療。 氨柔比星是一種嵌入型拓撲異構酶II抑制劑，主要是通過抑制拓撲異構酶II的活性，最 終導致DNA的斷裂而抑制腫瘤細胞增殖。氨柔比星雖然屬于一種蔥環(huán)霉素類藥物，但幾乎 沒有蔥環(huán)霉素類藥物普遍存在的必臟毒性問題，且具有較好的臨床治療效果。而2-己醜 基-2-氨基-5, 8-二甲氧基-1,2, 3, 4-四氨化蔡（式V化合物）是合成氨柔比星的重要中 間體。
[0003]
[0004]J.Org.Chem. 1987, 52, 4477-4485 公開 2-己醜基-2-氨基-5, 8-二甲氧 基-1，2, 3, 4-四氨化蔡（式V化合物）的合成路線如下：
[0005]
[0006] 該方法是由化合物VII為起始物料，經(jīng)歷5步反應，1步拆分得到，反應復雜，其中 起始物料（化合物VII)市場上沒有大量的供應商；制備過程中需要用到的氯化鐘有劇毒；NaH/DMSO體系存在起火等安全隱患，化粉還原生產(chǎn)較為困難等缺陷，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 此外，沒有其它合成方法報道。因此開發(fā)一種化合物V的制備方法，特別是用于合 成氨柔比星類拓撲異構酶抑制劑的方法具有重要的意義。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種如下通式I的新型多取代四氨蔡類化合物，其對應單一異構 體、混合物或其鹽
[0009]
手性中也用*標記
[0010] 其中
[0011] Ri為帶保護基的氨基，帶保護基的氨基優(yōu)選自叔了氧撰基氨基，予氧撰基氨基，巧 甲氧撰基氨基、己醜基氨基、帰丙基氨基；或為-C(0)R2,其中R2為居基、C1-C12直鏈或支 鏈烷氧基、C3-C12環(huán)烷氧基、C2-C12鏈帰氧基、C2-C12鏈快氧基、C8-C12鏈帰基芳氧基、 C8-C12鏈快基芳氧基、C6-C12直鏈或支鏈烷基芳氧基、C6-C12芳基烷氧基、氨基、帶保護基 的氨基，帶保護基的氨基優(yōu)選叔了氧撰基氨基、予氧撰基氨基、巧甲氧撰基氨基、帰丙基氨 基或己醜氨基；
[0012]R3和R4各自獨立選自氨；醜基，醜基優(yōu)選甲醜基、己醜基；C1-C12直鏈或支鏈焼 基、C2-C12鏈帰氧基、C2-C12鏈快氧基、C6-C12芳基烷基、C3-C12環(huán)烷基烷基、C3-C12環(huán) 烷氧基烷基、C6-C12芳氧基烷基、C6-C12芳烷氧基烷基或含有任選自0、S和N與C相連的 低級烷基及環(huán)烷基；
[001引 r5和r6各自獨立選自氨；因素，因素選自賄、漠、氯，礙醜基為基或帶保護基的氨 基，帶保護的氨基優(yōu)選叔了氧撰基氨基、予氧撰基氨基、巧甲氧撰基氨基、帰丙基氨基或己 醜氨基；
[0014] R7為己醜基，或為-C(OR8) (OR9)C冊；
[0015]R8和R9各自獨立選自氨，C1-C12直鏈或支鏈烷基，C3-C12環(huán)烷基，C6-C12芳基焼 基，含有任選自0、S和N與C相連的低級烷基及環(huán)烷基；
[0016]RS與R9與它們連接的氧原子一起形成五元至走元雜環(huán)體系；
[0017] 其中優(yōu)選的本發(fā)明所述的式I化合物，R7為己醜基，
[0018]
[001引其中
[0020]Ri為帶保護基的氨基，帶保護基的氨基優(yōu)選自叔了氧撰基氨基、予氧撰基氨基、巧 甲氧撰基氨基、己醜氨基、帰丙基氨基，或為-C(0)R2' ；
[00川 R2'為居基、氨基；
[002引R3和R4各自獨立選自氨；醜基優(yōu)選甲醜基、己醜基；C1-C12直鏈或支鏈烷基、C2-C12鏈帰氧基、C2-C12鏈快氧基、C6-C12芳基烷基、C3-C12環(huán)烷基烷基、C3-C12環(huán)烷氧 基烷基、C6-C12芳氧基烷基、C6-C12芳烷氧基烷基或含有任選自0、S和N與C相連的低級 烷基及環(huán)烷基；
[002引R5和R6各自獨立選自氨；因素，因素選自賄、漠、氯為基或礙醜基；
[0024] 優(yōu)選的本發(fā)明實施方式包括但不限于下面列舉的化合物：
[002引 a) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1,2, 3,4-四氨蔡-2-甲酸己醋
[0026] b) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1,2, 3,4-四氨蔡-2-甲酸
[0027] C) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1,2, 3,4-四氨蔡-2-甲醜胺
[0028] d) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1,2, 3,4-四氨蔡-2-胺甲醜叔了醋
[002引 e) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1，2, 3,4-四氨蔡-2-胺甲醜予醋
[0030] 本發(fā)明進一步提供了一種新型多取代四氨蔡類化合物I的制備方法，該方法包括 如下步驟：
[0031]
[003引 其中：
[003引Ri、R3、R4、R5、R6和R7定義如上所述。
[0034]Ri°和RW各自獨立地為居基，因素選自賄、漠、氯；
[003引 a)在堿的存在下，在適當?shù)娜軇┲?，使式II化合物與式III化合物進行反應，從而 形成式IV化合物；
[0036] b)將式IV化合物轉化成式I化合物。
[0037] 上述式II化合物可W按照本領域已知方法進行制備得到，如參考化urnalof MedicinalQiemistry,Volume:23,Issue:3,Pages:327-9, 1980 中實施例：
[0038]
[0039] 本發(fā)明還提供了一種式IV化合物，其對應單一異構體、混合物或其鹽
[0040]
[00川其中
[004引Ri、R3、R4、R5、R6及R7各取代基與上述的各取代基定義相同；
[004引 Ri°為居基，因素選自賄，漠，氯。
[0044] 該化合物進一步優(yōu)選為
[0045]
[004引其中
[0047] Ri、R3、R4、R5、R6及Ri°各取代基與上述的各取代基定義相同。
[0048] 本發(fā)明還提供了一種優(yōu)選式I化合物的制備方法，該方法包括：
[004引a)當Ri為-C做R2,其中R2為己氧基，制備通式1化合物時，可在堿的存在下，在 適當?shù)娜軇┲?，使式?1化合物與式ΠΙ化合物進行反應形成式IV-1化合物，再將式IV-1 化合物環(huán)合制得式1-1化合物，
[0050]
[0051] b)步驟a)得到的1-1化合物可進一步經(jīng)水解轉化成R2為居基的1-2化合物，或 者
[0052]
[0053]c)步驟b)得到的I-l化合物可進一步經(jīng)氨化得到R2為氨基的1-3化合物，或者
[0054]
[0055] d)步驟C)得到的1-2化合物可進一步在叔了醇中用疊氮物處理重排得到1-4化 合物。
[0056]
[0057] 本發(fā)明的另一目的是提供通過化合物I有效和高收率的合成化合物V的方法，該 方法包括可將式1-3化合物經(jīng)hofmann降解重排得到化合物V或將式1-4化合物經(jīng)脫保護 反應得到化合物V。
[0058] 采用本發(fā)明提供的一種新型的式I化合物，且可進一步制備氨柔比星重要中間體 式V化合物，該路線克服了現(xiàn)有技術制備式V化合物的反應缺點及安全問題，無需采用氯化 鐘等劇毒試劑，該工藝條件溫和，屬于環(huán)境友好型，操作簡便，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0059]W下將結合實施例對本發(fā)明的技術方案及其所產(chǎn)生的技術效果作進一步說明，W 充分地了解本發(fā)明的目的、技術特征和效果。
[0060] 實施例1 :2-(2,5-二甲氧基苯基甲叉基）-3-撰基了酸己醋（化合物A)
[0061]
[0062] 氮氣保護下，依次將甲苯（1320血），2,5-二甲氧基苯甲醒（400. 0g，2. 407mol)， 己醜己酸己醋（3：M. 6g，2. 648mol)，脈巧（22. 93g，0. 269mol)及冰己酸巧5. 95g，53. 3血） 加入到Η頸圓底燒瓶中，攬拌，升溫至50~6(TC反應2地。向反應液中加入300血水， 分液，保留有機相，水相再用300mL甲苯萃取一次，合并有機相，濃縮蒸除溶劑，剩余的 2, 5-二甲氧基苯甲醒及己醜己酸己醋，析出固體，異丙醇/正庚焼（1/10,lOOOmL)打漿，抽 濾得到 334. 6g產(chǎn)物A，收率 50. 0%。古NMR(400MHz，CDCl3)δ:7. 90(s, 1H)，6. 98化J= 3. 2Hz,IH)，6. 94 (dd,J= 8. 8, 2.細z,IH)，6. 85 (d