一種藥物中間體苯并噻唑類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種嚷挫類化合物的合成方法，更具體地設(shè)及一種可用作藥物中間體 的苯并嚷挫類化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)化學(xué)尤其是藥物化學(xué)領(lǐng)域中，苯并嚷挫類化合物是一種重要的嚷挫類雜環(huán) 化合物，其具有各種藥學(xué)上的應(yīng)用，許多生物活性分子如抗病毒劑中均包含此類結(jié)構(gòu)。
[0003] 因此，研究苯并嚷挫類化合物的新型合成方法對(duì)藥物制造等具有重要的意義。
[0004] 到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種苯并嚷挫類化合物的制備工藝，例如：
[0005] FanXuesen等（"Anovelandpracticalsynthesis of2-benzoylbenzothi曰zoles曰nd2-benzylbenzothi3zoles"，Tetr3hedron Letters, 2011，52, 899-902)報(bào)道了一種W化CI3為催化劑，由2-氨基苯硫酪與苯乙醒反應(yīng) 制備2-芳酷基苯并嚷挫類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] AurelieDosSantos等（"Metal-freeaerobicoxidationofbenzazole derivatives",Org.Biomol.Qiem. , 2013, 11, 3282-3287)報(bào)道了一種由 2-芐基苯并嚷挫經(jīng) 氧化反應(yīng)制備2-酷氧基苯并嚷挫的方法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種苯并嚷挫類化合物的合成方法。然而，運(yùn)些方法 卻缺乏原子經(jīng)濟(jì)性，且原料成本較高、工藝條件需要完善等等。
[0010] 基于運(yùn)些問題的考慮，本發(fā)明人研究了大量催化化學(xué)文獻(xiàn)，并通過對(duì)催化試劑的 篩選與組合而制得高效催化體系，進(jìn)而提出了一種苯并嚷挫類化合物的合成方法，該方法 路線新穎、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低，具有廣泛的市場(chǎng)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容設(shè)及一種可用作藥物中間體的下式（III)所 示苯并嚷挫類化合物的合成方法，所述方法包括：在氮?dú)夥諊?，于有機(jī)溶劑中，在雙金屬 復(fù)合催化劑、堿和助劑存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物在60-80°C下反應(yīng)5-8小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，Ri、Rz各自獨(dú)立地選自Η、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基或面素； 陽(yáng)01引X為面素。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔 下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含義是指具有上述含義的Ci-Ce 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述面素為面族元素，例如可為F、C1、化或I。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述雙金屬?gòu)?fù)合催化劑為有機(jī)銅化合物與有機(jī)儀化 合物的混合物，其中有機(jī)銅化合物與有機(jī)儀化合物的摩爾比為2:1-2,例如可為2:1、1:1.5 或 2:2。
[0020]其中，所述有機(jī)銅化合物為化(TFA)2(Ξ氣乙酸銅）、化(OTf)2(Ξ氣甲橫酸銅）、 化(acac)2(乙酷丙酬銅）、六氣乙酷丙酬銅或Ξ苯基麟漠化亞銅（化(P化3)Br)中的任意一 種，最優(yōu)選為化(P化3)Br。
[0021] 其中，所述有機(jī)儀化合物為四幾基儀、乙酷丙酬儀（Ni(acac)2)或二茂儀，最優(yōu)選 為Ni(acac)2。 陽(yáng)02引在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為N-甲基嗎嘟、嗎嘟、二甲氨基化晚（DMPA)、 1，4-二氮雜二環(huán)巧.2. 2]辛燒（DABC0)、Ξ異丙醇胺或Ξ乙胺中的任意一種，最優(yōu)選為Ξ乙 胺。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為2-氣苯棚酸頻哪醇醋、2-漠甲基-4-氣 苯棚酸頻哪醇醋、4-氨基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋或3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋中 的任意一種，最優(yōu)選為3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為氯苯與聚乙二醇200(PEG-200)的 混合物，其中氯苯與PEG-200的體積比為2:1。
[0025] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小W方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[00%] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為為 1:1-2,例如可為 5 或 1:2。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與雙金屬?gòu)?fù)合催化劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述雙金屬?gòu)?fù)合催化劑的有機(jī)銅化合 物與有機(jī)儀化合物的總摩爾用量的比為1:0. 1-0. 2,例如可為1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。 陽(yáng)02引在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 08-0. 14， 例如可為 1:0. 08、1:0. 1、1:0. 12 或 1:0. 14。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束的后后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng) 體系自然冷卻至室溫，過濾，濾液用去離子水充分洗涂2-3次，再調(diào)節(jié)抑值為中性；然后加 入丙酬萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠 柱色譜，W體積比1:2的氯仿與乙酸乙醋的混合溶劑作為淋洗液，從而得到所述式（III)化 合物。
[0031] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的苯并嚷挫類化合物的合成方 法，所述方法通過合適底物的使用，并通過催化劑、堿、助劑和有機(jī)溶劑的選擇與協(xié)同，從而 可W高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣泛的工業(yè) 化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但運(yùn)些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。 陽(yáng)〇3引 實(shí)施例1
[0034]
[0035] 室溫下，在氮?dú)夥諊?，向適量有機(jī)溶劑（為體積比2:1的氯苯與聚乙二醇 200(陽(yáng)G-200)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、lOOmmol上式（II)化合物、 lOmmol雙金屬?gòu)?fù)合催化劑（為6. 7mmol〇1任化3)化和3. 3mmolNi(acac)2的混合物）、 200mmol堿Ξ乙胺和8mmol助劑3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋，然后升溫至60°C， 并在該溫度下攬拌反應(yīng)8小時(shí)；
[0036] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，濾液用去離子水充分洗涂2-3 次，再調(diào)節(jié)抑值為中性；然后加入丙酬萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鋼干燥，最后減壓 濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，W體積比1:2的氯仿與乙酸乙醋的混合溶劑作為淋 洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 7%。
[0037]電NMR(CDCl3, 400MHz) :δ8. 53-8. 48(m, 2H), 7. 84化J= 8. 8Hz, 1H), 7. 65-7. 61 ( m, 2H)，7. 55-7. 48 (m, 2H)，7. 18 (dd,J= 8. 8, 2. 5Hz,IH)，3. 92 (s, 3H)。 陽(yáng)0測(cè)實(shí)施例2[0039]
[0040] 室溫下，在氮?dú)夥諊拢蜻m量有機(jī)溶劑（為體積比2:1的氯苯與聚乙二醇 200(陽(yáng)G-200)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、 15mmol雙金屬?gòu)?fù)合催化劑（為9mmol〇1任化3)化和6mm〇lNi(acac)2的混合物）、250mmol 堿Ξ乙胺和1Immol助劑3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋，然后升溫至70°C，并在該溫 度下攬拌反應(yīng)6小時(shí)；
[0041] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，濾液用去離子水充分洗涂2-3 次，再調(diào)節(jié)抑值為中性；然后加入丙酬萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鋼干燥，最后減壓 濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，W體積比1:2的氯仿與乙酸乙醋的混合溶劑作為淋 洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 4%。
[0042]咱NMR(CDCl3, 400MHz) : δ8. 57-8. 51 (m, 2H)，8.17-8. 12 (m, 1H)，7. 68-7. 61 (m, 1H) ，7. 56-7. 50(m, 4H)。 柳43] 實(shí)施例3
[0044]
[0045] 室溫下，在氮?dú)夥諊拢蜻m量有機(jī)溶劑（為體積比2:1的氯苯與聚乙二醇 200(陽(yáng)G-200)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、 20mmol雙金屬?gòu)?fù)合催化劑（為lOmmolQi(PPh3)I3:r和lOmmolNi(acac)2的混合物）、 SOOmmol堿Ξ乙胺和14mmol助劑3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋，然后升溫至80°C， 并在該溫度下攬拌反應(yīng)5小時(shí)；
[0046] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，濾液用去離子水充分洗涂2-3 次，再調(diào)節(jié)抑值為中性；然后加入丙酬萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鋼干燥，最后減壓 濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，W體積比1:2的氯仿與乙酸乙醋的混合溶劑作為淋 洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 5%。
[0047] NMR (CDCI3, 400MHz) : δ8. 46 (d, J = 7. 9Hz, 2H)，8. 23 (d, J = 8. 3H