嘧啶衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種嘧啶衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用，具體是一種具有 EGFR靶點(diǎn)抑制作用的新穎嘧啶衍生物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué) 上可接受的鹽、共晶或前藥、其藥物組合物以及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 細(xì)胞表面受體中的受體酪氨酸激酶超家族通過(guò)細(xì)胞外生長(zhǎng)因子對(duì)細(xì)胞信號(hào)的調(diào) 節(jié)起重要的作用。受體酪氨酸激酶能夠催化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移至底物的酪氨酸基團(tuán)上。 當(dāng)沒(méi)有配體激活受體酪氨酸激酶時(shí)，這些激酶處于未磷酸化的單體狀態(tài)，其激酶域呈非活 性的結(jié)構(gòu)。當(dāng)配體與受體酪氨酸激酶的胞外段結(jié)合時(shí)，受體發(fā)生寡聚化，并且自磷酸化，增 加激酶的催化活性的同時(shí)形成了信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，信號(hào)蛋白與其結(jié)合，從而激活多條 信號(hào)通路。這些信號(hào)通路相互聯(lián)系，調(diào)控細(xì)胞的增殖、生存、分化、功能、迀移和凋亡。當(dāng)受體 酪氨酸激酶失去調(diào)控，異常激活時(shí)，細(xì)胞會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞，增殖、生長(zhǎng)能力和耐藥能 力提高，具有較強(qiáng)的成血管能力、侵襲力和轉(zhuǎn)移能力（Yarden和Sliwkowski, 2001，Nat Rev Mol Cell Biol, 2, 127-137)。
[0003] ErbB家族屬于受體酪氨酸激酶，包含四個(gè)成員：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR/HER1/ ErbBl)、HER2(neu/ErbB2)、HER3(ErbB3)和 HER4(ErbB4)(01ayioye，Neve 等，2000, EMBO J，19, 3159-3167 ;Yarden 和 Sliwkowski, 2001，Nat Rev Mol Cell Biol, 2, 127-137)。他們 都含有胞外配體結(jié)合域、單跨膜域和胞內(nèi)酪氨酸激酶和調(diào)節(jié)域。其功能是催化ATP的磷酸 基轉(zhuǎn)移至底物蛋白的酪氨酸基團(tuán)上。配體依賴(lài)的受體寡聚化導(dǎo)致受體調(diào)節(jié)域的自磷酸化， 從而發(fā)生胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起細(xì)胞增殖。該信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。在 多種腫瘤中，超活化的ErbB受體，尤其是EGFR，會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)因子信號(hào)的失調(diào)控。EGFR的激 活通常是由于過(guò)表達(dá)或突變引起的持續(xù)活化或配體的自分泌表達(dá)。因此抑制EGFR是一個(gè) 備受關(guān)注的抗腫瘤策略。許多靶向EGFR的小分子抑制劑相繼被開(kāi)發(fā)，其中一些已經(jīng)運(yùn)用于 臨床治療。
[0004] 第一代的EGFR激酶抑制劑如吉非替尼、厄羅替尼在臨床上能有效治療非小細(xì)胞 肺癌，尤其是那些含有EGFR激酶域發(fā)生激活突變的非小細(xì)胞肺癌（Mok，Wu等，2009，N Engl J Med, 361，947-957 ;Rosell, Moran 等，2009, N Engl J Med, 361，958-967)。最常見(jiàn)的 EGFR 激活突變是L858R和delE746_A750,相對(duì)于野生型的EGFR，這些突變能夠增加受體對(duì)吉非 替尼和厄羅替尼的親和力，而降低受體對(duì)ATP的親和力（Carey, Garton等，2006, Cancer Res, 66, 8163-8171 ;Yun, Boggon 等，2007, Cancer Cell, 11，217-227)。但是，臨床上，由于 獲得性耐藥的出現(xiàn)，吉非替尼和厄羅替尼的運(yùn)用最終受到了限制。超過(guò)50%的肺癌患者都 會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，其中超過(guò)90%都含有EGFR的T790M看門(mén)殘基突變（K ObayaShi，BOggOn 等，2005, N Engl J Med, 352, 786-792 ;Pao, Miller 等，2005, PLoS Med, 2, e73)。T790M 突變并非從空間構(gòu)象上阻礙藥物的結(jié)合，而是恢復(fù)受體對(duì)ATP的親和力，與野生型相當(dāng) (Yun，Mengwasser 等，2008, Proc Natl Acad Sci U S A，105, 2070-2075) 〇
[0005] 第二代的EGFR激酶抑制劑普遍具有喹啉結(jié)構(gòu)，是不可逆的EGFR抑制劑。不同于 吉非替尼，它們含有親電子能力，能夠與EGFR中保守的半胱氨酸基團(tuán)（Cys 797)發(fā)生邁克 爾加成反應(yīng)。這些化合物的共價(jià)性質(zhì)使它們相較于可逆的抑制劑，具有更強(qiáng)的占據(jù)ATP位 點(diǎn)的能力，因此，盡管T790M突變能夠增加 ATP的親和力，這類(lèi)抑制劑在臨床前模型中還 是足以抑制 EGFR T790M(Engelman, Zejnullahu 等，2007, Cancer Res, 67, 11924-11932 ; Li, Ambrogio等，2008, Oncogene, 27, 4702-4711)。但是，現(xiàn)有的不可逆抑制劑在細(xì)胞系模 型上，抑制EGFR T790M突變的能力還是低于抑制僅有EGFR激活突變的能力，并且在臨床 上可用到的濃度下，這類(lèi)化合物在體外無(wú)法抑制EGFR T790M (Yuza, Glatt等，2007, Cancer Biol Ther,6,661-667 ;Godin_Heymann，Ulkus 等，2008,Mol Cancer Ther, 7,874-879)〇 由于EGFR T790M對(duì)ATP的親和力與野生型的EGFR對(duì)ATP的親和力相似，喹唑啉類(lèi)的 EGFR抑制劑在抑制EGFR T790M的同時(shí)，也會(huì)抑制野生型的EGFR。在臨床上，同時(shí)抑制野 生型EGFR會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)皮疹和腹瀉，這會(huì)限制第二代EGFR抑制劑的使用劑量，以至于 藥物的血漿濃度用不足以抑制T790M，使這類(lèi)藥物的臨床有效性受到較大的限制。例如 CI-1033、HKI-272和PF00299804,在臨床上針對(duì)吉非替尼和厄羅替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌 的治療非常有限，并且會(huì)發(fā)生劑量依賴(lài)的腹瀉和皮疹（Janne，von Pawel等，2007, J Clin Oncol, 25, 3936-3944 ;Advani，Coiffier 等，2010, J Clin Oncol, 28, 2085-2093) 〇
[0006] 為了能夠特異性針對(duì)EGFR T790M進(jìn)行抑制，第三代EGFR突變選擇性抑制劑問(wèn) 世。這類(lèi)不可逆抑制劑比起第二代喹啉類(lèi)化合物，對(duì)EGFR T790M具有更高的選擇性，在臨 床上可能具有更高的活性和更好的耐受。例如共價(jià)的嘧啶類(lèi)EGFR抑制劑WZ4002,在體外 實(shí)驗(yàn)中，相比喹啉類(lèi)化合物，對(duì)EGFR T790M的選擇性高30-100倍，而對(duì)野生型EGFR抑制 則低100倍。在EGFR T790M衍生的動(dòng)物肺癌模型中，也展現(xiàn)出較好的藥效（Zhou，Ercan 等，2009, Nature, 462, 1070-1074)。另一突變選擇性抑制劑co-1686,在體外對(duì)EGFR T790M的選擇性比對(duì)野生型EGFR高10-25倍。能選擇性地抑制EGFR的突變，包括耐藥突 變T790M和激活突變（L858R，dell9)，而對(duì)野生型EGFR無(wú)抑制。在體外，口服co-1686能 夠?qū)е耇790M突變的腫瘤衰退，并且不介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生進(jìn)一步的耐藥突變（Walter，Sjin 等，2013, Cancer Discov，3, 1404-1415) 〇
[0007] CN102083800描述了式I-a或I-b的蛋白激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0009] 環(huán)A是任選經(jīng)取代的選自以下的基團(tuán)：苯基；3元到7元飽和或部分不飽和碳環(huán)； 8元至10元雙環(huán)飽和、部分不飽和或芳基環(huán)；具有1到4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子 的5元到6元單環(huán)雜芳基環(huán)；具有1到3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4元到7元飽 和或部分不飽和雜環(huán)；具有1到5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7元到10元雙環(huán)飽 和或部分不飽和雜環(huán)；或具有1到5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8元到10元雙環(huán) 雜芳基環(huán)；
[0010] 環(huán)B是任選經(jīng)取代的選自以下的基團(tuán)：苯基；3元到7元飽和或部分不飽和碳環(huán)； 8元至10元雙環(huán)飽和、部分不飽和或芳基環(huán)；具有1到4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子 的5元到6元單環(huán)雜芳基環(huán)；具有1到3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4元到7元飽 和或部分不飽和雜環(huán)；具有1到5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7元到10元雙環(huán)飽 和或部分不飽和雜環(huán)；或具有1到5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8元到10元雙環(huán) 雜芳基環(huán)；
[0011] R1是彈頭基團(tuán)；
[0012] Ry是氫、鹵素、-CN、-CF3、C1 4脂肪族基、C i 4鹵代脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O) 叭幻2;各R基團(tuán)獨(dú)立地位氫，或任選經(jīng)取代的選自以下的基團(tuán)=C 1 6脂肪族基；苯基；具有1 到2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4元至7元雜環(huán)；或具有1到4個(gè)獨(dú)立地選自氮、 氧或硫的雜原子的5元到6元單環(huán)雜芳基環(huán)；
[0013] W1和W 2各獨(dú)立地位共價(jià)鍵或二價(jià)C i 3亞烷基鏈，其中W 1或W 2的一個(gè)亞甲基單 元任選經(jīng)-NR2-、-N (R2) C (0) -、-C (0) N (R2) -、-N (R2) SO2-、-SO2N (R2) -、-0-、-OC (0) -、-C (0) 0-、-s-、-SO-或-SO2-置換；
[0014] R2是氫、任選經(jīng)取代的C i 6脂肪族基，或-C(O) R，或：R2和環(huán)A上的取代基與其間 的插入原子一起形成4元到6元飽和、部分不飽和或芳香族稠合環(huán)；
[0015] #和Ry與其間的插入原子一起形成4元到6元飽和、部分不飽和或芳香稠合環(huán)；
[0016] 111和？獨(dú)立地為0到4;且1^和1?'/獨(dú)立地選自-1?、鹵素、-01?、-0(〇1丄01?、-^-勵(lì) 2、 -S02R、-SO2N (R) 2、-S0R、-C (0) R、-C02R、-C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) R、-NRC (0) NR2、-NRSO2R 或-N(R)2，其中q為1到4;或：Rx和R1當(dāng)同事存在于環(huán)B上時(shí)，與其間的插入原子一起形成 具有0到3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元到7元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)，其 中所述經(jīng)彈頭基團(tuán)和0到3個(gè)獨(dú)立地選自氧代基、鹵素、-CN或C 1 6脂肪族基的基團(tuán)取代；或 RlP R 1當(dāng)同時(shí)存在于環(huán)A上時(shí)，與其間的插入原子一起形成具有0到3個(gè)獨(dú)立地選自氮、 氧或硫的雜原子的5元到7元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)彈頭基團(tuán)和0到3 個(gè)獨(dú)立地選自氧代基、鹵素、-CN或C 1 6脂肪族基的基團(tuán)取代。不認(rèn)為此專(zhuān)利中具體描述是 本發(fā)明的一部分。
[0017] CN102482277公開(kāi)了表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0019] 21及22分別獨(dú)立為~或0?5;2 3及24分別獨(dú)立為~或(：，其中1^及1^在23或24為 N時(shí)不存在，其中，Z2、Z3S Z 4的至少一個(gè)為N ;X為0、S或NR 6;Y為不存在、C0、0、S或 NR6;每個(gè)R6獨(dú)立為H或烷基；環(huán)A為芳香基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)；環(huán)B為芳香基、雜芳基、 碳環(huán)或雜環(huán)；^為Η、鹵素、0Η、NH 2、NHR3、鹵烷基、CN、N3、NO2;烷基、烯基、芳香基、芳烷基、雜 芳基、雜環(huán)或碳環(huán)，其中每個(gè)可任選取代；或II^SR b，連同其中每個(gè)所聯(lián)結(jié)的原子形成稠環(huán) 芳香基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)可任選取代；每個(gè)R1獨(dú)立為NH(R 3)、N(R3) (R4)、N(R3) CO(R4)、C02H、C(O)R3、C(0)0R3、C(0)NH 2、C(O)NH(R3)、C(O)N(R3) (R4)、S02R3、S0R3、SR3、烷基、 齒烷基、芳香基、芳烷基、烷氧基、雜芳基、雜環(huán)或碳環(huán)，其中每個(gè)可任選取代；每個(gè)R2獨(dú)立為 可任選取代的烷基、鹵基、


每個(gè)私及R 4獨(dú)立為H、烷基、烯基、乙烯 基、雜環(huán)或碳環(huán)，其中每個(gè)可任選取代；每個(gè)R5獨(dú)立為H、烷基、鹵基或鹵烷基，其中每個(gè)可 任選取代；每個(gè)R5A獨(dú)立為鹵基或0S(0)pR'，其中，p為0、1或2及R'為烷基或芳香基；每 個(gè)W獨(dú)立為不存在、CH 2、CH2CH2、（CH2)3、（CH山、0、S或冊(cè) 3;環(huán)(：為具有1、2或3個(gè)氮原子的 5-6元雜環(huán)或雜芳基；m為1、2或3 ;及η為0、1或2 ;其中，若X為S，Z2SCR5，及R5為鹵 基，則環(huán)A不為R 1對(duì)位取代的苯基；或若Y為S，及R Α為鹵基，則環(huán)B不為以R 2對(duì)位-取代 的苯基；其中，若心及1^連同其中每個(gè)所聯(lián)結(jié)的原子形成稠環(huán)芳香基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)，
不存在。不認(rèn)為此專(zhuān)利中具體描述是本發(fā)明的一部分。
[0020] W02012061303描述了雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0022] 其中，W為-0-或-NH #為-OR; R獨(dú)立選自C14烷基，C14氟代烷基；R2和R 3各自 獨(dú)立選自H、-〇H或-OR ;R4為-CF3Xl或Br。不認(rèn)為此專(zhuān)利中具體描述是本發(fā)明的一部分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 本發(fā)明目的是提供一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的、效果好、耐受性好、選擇性高或毒副作用低的 嘧啶衍生物，經(jīng)過(guò)研究表明，本發(fā)明化合物作為EGFR靶點(diǎn)抑制劑顯示出優(yōu)異的藥效活性、 較好的選擇性，同時(shí)對(duì)于BTK、JAK等靶點(diǎn)也有潛在的抑制活性。
[0024] 本發(fā)明提供一種通式（M)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑 化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥：
[0025]
[0026] 其中=M^M2各自獨(dú)立的選自取代或未取代的邁克爾受體基團(tuán)，當(dāng)被取代時(shí)，任選 進(jìn)一步被1至3個(gè)選自FXUBrUX 1 4烷基、C i 4烷氧基或-C i 4烷基氨基的取代基所取代， 所述的烷基、烷氧基或烷基氨基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、C 1 4烷基或C i 4燒 氧基的取代基所取代；
[0027] 環(huán)D為6至10元雜環(huán)基，且所述的雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自R12的 取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、0或者S的雜原子；
[0028] 環(huán)E、環(huán)A各自獨(dú)立的選自C61。碳環(huán)基或者4至10元雜環(huán)基，所述的碳環(huán)基或者 雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自R 12的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè) 選自N、0或者S的雜原子；
[0029] R12為F、Cl、CF 3、C1 4烷氧基、4至10元雜環(huán)基或者-Z- (CH 2) n-NR13R14,所述的雜環(huán)基 可以任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自-NH 2、-NH(CH3)、-N(CH3) 2、C3 8碳環(huán)基、C i 4烷基或鹵代-C i 4 烷基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至3個(gè)選自N、0或S的雜原子；
[0030] Z 為-0_、-NH-或-N (C1 4)-烷基；
[0031] η 選自 0、1、2、3 或 4 ;
[0032] R13和R 14各自獨(dú)立選自H或C i 4烷基；
[0033] 作為選擇，R13、R14可以與其相連的N原子形成4至10元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基可 以任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自-NH 2X1 4烷基或鹵代-C i 4烷基的取代基所取代，且所述的雜 環(huán)基含有1至3個(gè)選自N、0或S的雜原子；
[0034] 環(huán)B、環(huán)C各自獨(dú)立的選自4至7元雜環(huán)基或不存在，所述的雜環(huán)基可任選進(jìn)一步 被〇至4個(gè)選自F、-CF 3或者Cl的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至3個(gè)選自N、0 或者S的雜原子；
[0035] 1和W2各自獨(dú)立選自ΝΗ、0或者S ;
[0036] 13和W 4各自獨(dú)立選自NH、0、S或者不存在。
[0037] 本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式（M)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn) 物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：
[0038] MjP M2各自獨(dú)立的選自取代或未取代的
當(dāng)被取代時(shí)，任選進(jìn)一步被1至3 個(gè)-CH2N (CH3) 2的取代基所取代。
[0039] 本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式（M)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn) 物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中該化合物選自通式（A)所示的化合物， 其中：
[0041] R6和R9各自為H ;
[0042] R7、R8、Riq和R 11各自獨(dú)立選自H或者
[0043] 本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式（A)所示的化合物，或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn) 物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：
[0044] 環(huán)D為6元雜環(huán)基，優(yōu)選嘧啶基，且所述的雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至2個(gè)選自 R12的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、0或者S的雜原子；
[0045] 環(huán)E為6元碳環(huán)基，優(yōu)選苯基，所述的碳環(huán)基可以進(jìn)一步被0至3個(gè)選自R12的取 代基所取代；
[0046] R12為F、Cl、CF3、C1 4烷氧基、5至9元雜環(huán)基、-Z-(CH2) n-NR13R14,所述的雜環(huán)基可 以任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自-NH 2、-N(CH3)2、-CH3、環(huán)丙基或-CH2CH 2F的取代基所取代，且 所述的雜環(huán)基含有1至3個(gè)選自N、0或S的雜原子；
[0047] Z 為-0_、-NH-或-N (CH3)-;
[0048] η 選自 0、1、2 或 3;
[0049] R13和R 14各自獨(dú)立選自H或C i 2烷基；
[0050] 作為選擇，R13、R14可以與其相連的N原子形成4至6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基可以 任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自-NH 2、-N(CH3)2、-013或-CH2CH 2F的取代基所取代，且所述的雜 環(huán)基含有1至3個(gè)選自N、0或S的雜原子；
[0052] 本發(fā)明提供一種通式（I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑 化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥：
[0054] 其中：
[0055] R1和R2各自獨(dú)立選自H、F、CF3或者Cl ;
[0056] 1和W2各自獨(dú)立選自ΝΗ、0或者S ;
[0057] 13和W 4各自獨(dú)立選自NH、0、S或者不存在；
[0058] 環(huán)A為6元碳環(huán)基或者4至9元雜環(huán)基，所述的碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以進(jìn)一步被0 至2個(gè)選自R 12的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、0或者S的雜原子；
[0060] 環(huán)B為4至7元雜環(huán)基或不存在，所述的雜環(huán)基可進(jìn)一步被0至2個(gè)選自F、-CF3 或者Cl的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、0或者S的雜原子；
[0061] 環(huán)C為4至7元雜環(huán)基或不存在，所述的雜環(huán)基可進(jìn)一步被0至2個(gè)選自F、-CF3 或者Cl的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、0或者S的雜原子；
[0062] R3、R4和R5各自獨(dú)立選自IFJUC1 2烷氧基、

[0063] R6和R9各自為H ;
[0064] R7、R8、Riq和R 11各自獨(dú)立選自H或者
[0065] 本發(fā)明優(yōu)選方案，通式（I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶 劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：
[0066] R1為H、CF 3或者Cl，優(yōu)選CF 3或者Cl，更優(yōu)選CF 3;
[0067] R2為 H ;
[0068] WjPW2各自獨(dú)立選自NH或者0,優(yōu)選NH;
[0069] 13和W 4各自獨(dú)立選自NH、0或者不存在；
[0070] 環(huán)A為苯基、
[0071] 環(huán)B為
或者不存在；
[0072] 環(huán)C為
域者不存在；
[0073] R3選自H或者甲氧基；
[0074] R4為 H ;
[0075] R5選自 H、F、
[0076] R6和R9各自為H ;
[0077] R7、R8、Riq和R 11各自獨(dú)立選自H或者
[0078] R12 選自
[0079] 本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及化合物選自，但不限于：
[0082] 根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn) 物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、硫氰酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、戊二酸鹽、甲磺酸鹽、 乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯乙酸鹽、肉桂酸鹽、乳酸鹽、丙 二酸鹽、特戊酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸鹽、沒(méi)食子酸鹽、葡萄 糖酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、苦味酸鹽、檸檬酸鹽或者它們的組合，優(yōu)選的，所述 的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲 苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、肉桂酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋(píng)果酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽或者它們的組合。
[0083] 研究表明，本發(fā)明的化合物作為EGFR靶點(diǎn)抑制劑顯示出優(yōu)異的藥效活性，同時(shí)對(duì) 于BTK、JAK等靶點(diǎn)也有潛在的抑制活性。
[0084] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的本發(fā)明所述的 化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，以 及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、佐劑、媒介物或賦形劑。
[0085] 根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物還進(jìn)一步包括一種或多種其他 治療劑。
[0086] 根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物中所述的其他治療劑包括：
[0087] 川頁(yè)鉬（cisplatin)，卡鉬（carboplatin)，奧沙利鉬（oxaliplatin)，達(dá)卡 巴嗪（dacarbazine)，替莫挫胺（temozolomide)，丙卡巴餅（procarbazine)，甲氨 蝶呤（methotrexate)，氟尿喃啶（fluorouracil)，阿糖胞苷（cytarabine)，吉西 他濱（gemcitabine)，疏基卩票呤（mercaptopurine)，氟達(dá)拉濱（fludarabine)，長(zhǎng) 春堿（vinblastine)，長(zhǎng)春新堿（vincristine)，長(zhǎng)春瑞濱（vinorelbine)，紫杉醇 (paclitaxel)，多西紫杉醇（docetaxel)，拓?fù)涮婵担╰opotecan)，伊立替康（irinotecan)， 依托泊苷（etoposide)，曲貝替定（trabectedin)，更生霉素（dactinomycin)，多 柔比星（doxorubicin)，表柔比星（epirubicin)，道諾霉素（daunorubicin)，米托 蒽醌（mitoxantrone)，博來(lái)霉素（bleomycin)，絲裂霉素 C(mitomycin)，伊沙匹隆 (ixabepilone)，他莫昔芬（tamoxifen)，氣他胺（flutamide)，西羅莫司（sirolimus)， 阿法替尼（afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼（apatinib)，阿西替尼 (axitinib)，硼替佐米（bortezomib)，波舒替尼（bosutinib)，布立尼布（brivanib)，卡 博替尼（cabozantinib)，西地尼布（cediranib)，crenolanib，克卓替尼（crizotinib)， dabrafenib (達(dá)拉非尼），達(dá)可替尼（dacomitinib)，達(dá)魯舍替（danusertib)，達(dá)沙替尼 (dasatinib)，多韋替尼（dovitinib)，厄洛替尼（erlotinib)，foretinib，ganetespib， gefitinib (吉非替尼），依魯替尼（ibrutinib)，?？颂婺幔╥cotinib)，伊馬替尼 (imatinib)，iniparib，拉帕替尼（Iapatinib)， lenvatinib，linifanib， linsitinib，馬 賽替尼（masitinib)，momelotinib，莫替沙尼（motesanib)，來(lái)那替尼（neratinib)，尼 羅替尼（nilotinib)，尼拉帕尼（niraparib)、oprozomib、奧拉帕尼（olaparib)、帕挫帕 尼（pazopanib)、pictilisib、帕納替尼（ponatinib)、奎扎替尼（quizartinib)、瑞格非 尼（regorafenib)、氯構(gòu)色替（rigosertib)、rucaparib、魯索替尼（ruxolitinib)、塞卡替 尼（saracatinib)、saridegib、索拉非尼（sorafenib)、舒尼替尼（sunitinib)、、替拉替 尼（telatinib)、tivantinib、替聘扎尼（tivozanib)、托法替尼（tofacitinib)、曲美替尼 (trametinib)、凡德他尼（vandetanib)、維利帕尼（veliparib)、威羅菲尼（vemuraf