一種“一鍋法”制備索拉菲尼的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種合成小分子靶向藥物索拉非尼的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 索拉非尼（Sorafenib)，化學(xué)名稱為：4-{4_【3-(4_氯-3-三氟甲基-苯基）-酰 脲】-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式為：C21H16C1F3N 403，相對(duì)分子質(zhì)量為465,具有式 I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是由德國(guó)Bayer和Onxy公司共同研制開(kāi)發(fā)的新型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和多 靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信 號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面，它又可通過(guò)抑制VEGFR和TOGFR而阻斷腫瘤新 生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0004] 式 I
[0005] 2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸鹽的形式被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于先前使 用α-干擾素或IL-2沒(méi)有應(yīng)答或者不適于這些療法的晚期腎細(xì)胞癌（RCC)患者，商品名為 Nexavar ;2006年被批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)；2005年7月，索拉非尼獲得歐盟的上市批準(zhǔn)；2007 年被歐盟批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌的治療。
[0006] 有關(guān)索拉非尼的合成已揭示在世界專(zhuān)利W0 0042012, W0 0042698, TO 2006034796ALW0 2007059154A2, WO 2007053574A2, WO 2009034308A2, WO 2009111061A1, TO 2012071425A1 和中國(guó)專(zhuān)利 CN 101052619A， CN 101671299A， CN 102311384A， CN 103408488A，CN 103724259A，CN 102219733A，CN 102219733A，CN 103724258A 等。綜合以 上專(zhuān)利，目前索拉非尼的合成方法主要有以下幾種：
[0007] (1)以4-氯-3-三氟甲基苯胺的鹽酸鹽和固體光氣（BTC)在甲苯中回流制得 4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯，由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對(duì)氨基苯酚制得 4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲?；┻拎?。4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯再與 4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶反應(yīng)得到索拉非尼。該合成方法經(jīng)多步完成， 且需要先合成4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯，反應(yīng)過(guò)程中使用光氣或固體光氣。
[0008] (2)先由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對(duì)氨基苯酚制得4-(4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲?；┻拎?。4- (4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲?；┻拎づc4-氯-3-三 氟甲基苯胺在1，Γ-羰基二咪唑（⑶I)存在下發(fā)生三分子間縮合生成索拉非尼。1，Γ-羰 基二咪唑（⑶I)價(jià)格昂貴，且其合成也要使用光氣。
[0009] (3)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對(duì)氨基苯酚制得4- (4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶；由4-氯-3-三氟甲基苯胺或其鹽與酰氯化試劑在較低溫度 下反應(yīng)，制得N-氯甲?；?-氯-3-三氟甲基苯胺溶液。再由4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲 基氨甲酰基）吡啶和N-氯甲?；?-氯-3-三氟甲基苯胺反應(yīng)，制得索拉非尼。N-氯甲酰 基4-氯-3-三氟甲基苯胺的合成所用的酰氯化試劑也是三光氣，且該中間產(chǎn)物不穩(wěn)定。
[0010] (4)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對(duì)氨基苯酚制得4- (4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲?；┻拎?；由4-氯-3-三氟甲基苯胺或其鹽與氯甲酸苯酯制得 4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯。再由4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶 和4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯反應(yīng)，制得索拉非尼。該合成過(guò)程雖然避開(kāi)使用三 光氣，但使用的氯甲酸苯酯的制備及穩(wěn)定性都不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] (5)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對(duì)氨基苯酚制得4- (4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲?；┻拎?；由4-氯-3-三氟甲基苯胺與1，Γ -羰基二咪唑（⑶I)制 得N- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺。再由4- (4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨 甲?；┻拎ず蚇-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1Η-咪唑-1-酰胺反應(yīng)制得索拉非尼。
[0012] 上述合成索拉非尼的方法，都是由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對(duì)氨基苯酚先 制得中間體4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶，再與另一個(gè)合成的中間體反應(yīng) 形成取代脲產(chǎn)物-索拉非尼。由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對(duì)氨基苯酚的反應(yīng)需要 在較高溫度下進(jìn)行且需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，而且中間產(chǎn)物也含有易于被氧化的氨基，反應(yīng)過(guò)程和 純化處理中都可能生成難以除去的雜質(zhì)，影響產(chǎn)物純度和產(chǎn)率。
[0013] 世界專(zhuān)利WO 2009054004A2公開(kāi)了一種先由4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯 與對(duì)氨基苯酚制得中間產(chǎn)物N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-N' -(4-羥基苯基）脲，再與 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)制得索拉非尼。該方法有效避免了氨基化 合物的氧化，但反應(yīng)需要分步進(jìn)行且兩步反應(yīng)均需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。
[0014] 考慮到上述制備索拉非尼的方法不利于工業(yè)化生產(chǎn)，目前急需對(duì)其制備工藝進(jìn)行 改進(jìn)，使其更加經(jīng)濟(jì)、利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 針對(duì)目前的技術(shù)現(xiàn)狀，本發(fā)明目的在于提供一種合成路線短、條件溫和、操作簡(jiǎn) 便、收率高、產(chǎn)品純度高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的"一鍋"法制備索拉非尼的綠色合成工藝。
[0016] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明通過(guò)加料方式改變，采用"一鍋法"線性合成目標(biāo)物。
[0017] 具體通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：將4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、對(duì)氨基苯酚和 4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯胺基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）-1Η-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯胺和有機(jī)溶劑一次 性加入反應(yīng)釜中，先在20~50°C溫度下開(kāi)始第一階段的反應(yīng)，反應(yīng)1-5小時(shí)。然后，再加入 無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，升溫50~10(TC，進(jìn)行第二階段的反應(yīng)，5-10小時(shí)。
[0018] 所述的無(wú)機(jī)堿包括NaOH，KOH，Na2C03, K2C03, NaH，所述的有機(jī)堿包括甲醇鈉，甲醇 鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀。優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)堿包括.0)3或K 2C03;所述有 機(jī)堿包括甲醇鈉或叔丁醇鈉。
[0019] 所述的有機(jī)溶劑包括乙腈，N，N_二甲基甲酰胺，N，N_二甲基乙酰胺，二甲亞砜， 六甲基磷酰胺，N-甲基吡咯烷酮，三乙胺中的一種或幾種組成的混合物。優(yōu)選地，所述有機(jī) 溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
[0020] 所述的三種主要反應(yīng)物料的摩爾比為：對(duì)氨基苯酚和4-氯-3-三氟甲基苯基異 氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1Η-咪 唑-1-酰胺或N-氯甲?；?4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩爾比為3~0. 3:1，優(yōu)選摩爾比為 2~0. 5:1 ;4_氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對(duì)氨基苯酚的摩爾比為3~0. 3:1，優(yōu)選摩爾 比為0. 7~1. 5:1 ;無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的用量是主反應(yīng)物料摩爾量的1-5倍。
[0021] 所述第一階段反應(yīng)溫度優(yōu)選20~30°C ;第二階段反應(yīng)溫度優(yōu)選60~90°C。
[0022] 所述第一階段反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選2~3小時(shí)；第二階段反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選6~9小時(shí)。 反應(yīng)原理：對(duì)氨基苯酚先和4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯或4-氯-3-三氟甲 基苯基氨基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1Η-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰 基-4-氯-3-三氟甲基苯胺反應(yīng)生成取代脲，然后在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿催化下，此取代脲再與 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺發(fā)生分子間的親核取代反應(yīng)，生成索拉菲尼。合成反應(yīng)方程 式如下：
在此過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：4_氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯與對(duì)氨基苯酚反應(yīng)制備中間產(chǎn) 物N- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-Ν' - (4-羥基苯基）脲，沒(méi)有副產(chǎn)物N- (4-氯-3-三氟甲 基苯基）氨基甲酸（4-氨基苯基）酯生成，而且生成的中間產(chǎn)物對(duì)加熱、強(qiáng)堿性試劑和氧 化試劑均不敏感，因此在常規(guī)堿性條件下與4-氯-Ν-甲基吡啶-2-甲酰胺的反應(yīng)可以高 收率、高純度得到索拉非尼。而且對(duì)氨基苯酚與4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯或 N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯