也較少，因此減 少了合成成本。同時(shí)，中間體式10化合物中羥基的消除是利用三乙胺和甲磺酰氯一步合成 得到，減少了后處理操作。此方法對于Euscapholide異構(gòu)體式1化合物的合成至今未見有 文獻(xiàn)報(bào)道。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 為了使本發(fā)明更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng) 理解，此處所描述的具體實(shí)例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0034] 實(shí)施例1、式5化合物的合成
[0035] 在合成式5之前，首先合成式4化合物，按照如下過程進(jìn)行：
[0036] 在0°C條件以及氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向?qū)籽趸S醇（2mL，8mmol)的乙醚（6mL)溶液中 緩慢加入氫化鈉粉末（161. 6mg，2_〇1)，然后升溫至室溫，并在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘。然 后再次將反應(yīng)混合物體系冷卻至〇°C，同時(shí)加入三氯乙腈（1. 6mL，8mmol)，再將反應(yīng)混合體 系升溫至室溫，再經(jīng)過2個(gè)小時(shí)的攪拌后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。得到的混合體 系用二氯甲烷（3X20mL)萃取分液，合并有機(jī)相，用飽和的食鹽水洗滌以及無水硫酸鈉的 干燥處理，然后減壓濃縮移除有機(jī)溶劑得到桔紅色的油狀液體式4化合物（4. 36g，96% )。 由此得到的粗產(chǎn)物不需要純化，可直接投到下一步反應(yīng)中。
[0037] 在0°C (冰水混合物）條件以及氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向（R) -3羥基丁酸甲酯3 (1. 44mL， 12. 86mmol)的二氯甲烷（30mL)溶液中緩慢滴加式4化合物（4. 36g，15. 43mmol)的二氯 甲烷（20ml)溶液，滴加完畢后，再加入樟腦磺酸（CSA)粉末（296mg，1.29mm〇l)，然后將 反應(yīng)體系升高溫度至室溫，并攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合體系中加入飽和的碳 酸氫鈉溶液（50mL)淬滅反應(yīng)，得到的混合體系用二氯甲烷（3X50mL)萃取，合并所得到 的有機(jī)相并用飽和的食鹽水洗滌，這樣得到的有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉的干燥處理后，減 壓濃縮移除有機(jī)溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過閃式柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1 :1〇)分離 提純得到無色油狀液體式5化合物（2. 88g，94%)。蟲NMR(400MHz，CDC13) δ :7. 26(d，J =4.2Hz，2H)，6.88(d，J = 4Hz，2H)，4.52(d，J = 5.6Hz，lH)，4.44(d，J = 5·4Ηζ，1Η) ,4. 02-3. 98 (m, 1H), 3. 81 (s, 3H), 3. 69 (s, 3H), 2. 65 (dd, J = 3. 6Hz, 1H), 2. 43 (dd, J = 2. 8Hz, 1H), 1. 26(d, J = 3. 2Hz, 3H) ;13C NMR(400MHz, CDC13) δ :171. 46, 158. 67, 130. 11，1 28. 75, 113. 44, 113. 27, 71. 07, 70. 02, 54. 77, 51. 06, 41. 36, 19. 37.
[0038] 實(shí)施例2、式6化合物的合成
[0039] 在_78°C條件下，向式5化合物（4. 45g，18. 70mmol)的二氯甲烷（50mL)溶液中緩 慢滴加二異丁基氫化鋁溶液（22. 44mL，22. 44mmol，1M正己烷溶液），滴加完畢后，在該溫度 下反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在-78°C下向反應(yīng)體系中加入甲醇（lmL)淬滅反應(yīng)，然后升 溫至室溫，加入10mL水后分液，水相再用二氯甲烷（2X50mL)萃取，合并所得到的有機(jī)相 并用飽和的食鹽水洗滌，這樣得到的有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉的干燥處理后，減壓濃縮移除 有機(jī)溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過閃式柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1 :15)分離提純得到黃色 油狀液體式 6 化合物（3. 23g，83 % )。4 NMR (400MHz, CDC13) δ : 9. 67 (s, 1H)，7. 15 (d, J = 4. 2Hz, 2H), 6. 78 (d, J = 4. 2Hz, 2H), 4. 44 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 4. 31 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 3. 98 -3. 95 (m, 1H), 3. 70 (s, 3H), 2. 62-2. 55 (m, 1H), 2. 43-2. 38 (m, 1H), 1. 19 (d, J = 3Hz, 3H) ；13C NMR(400MHz, CDC13) δ :201. 06, 158. 75, 129. 81，128. 81，113. 34, 69. 78, 69. 38, 54. 78, 50. 0 1.
[0040] 實(shí)施例3、式8化合物的合成
[0041] 在合成式8化合物前需先自制烯醇硅醚7,其制備過程如下：
[0042] 將三乙胺（43. 5mL，314. 40mmol)加入乙酰乙酸甲酯（12. Og，103. 34mmol)的正己 烷（260mL)溶液中，然后在0°C，攪拌下緩慢加入三甲基氯甲烷（18. 2mL，141. 73mmol)，待室 溫下反應(yīng)18個(gè)小時(shí)后，過濾掉反應(yīng)體系中的固體后濃縮，濃縮液經(jīng)減壓蒸餾得到3-三甲基 硅氧基-2-丁烯酸甲酯（9. 37g，61% )用于下面的反應(yīng)。1H NMR(400MHz，CDC13) δ :5. 12(s ,1H), 3. 65 (s, 3H), 2. 26 (s, 3H), 0. 26 (s, 9H).
[0043] 將3-三甲基娃氧基-2-丁稀酸甲酯（9g，47. 80mmol)溶于無水四氫咲喃（40mL) 中，降溫至_78°C，緩慢加入二異丙基氨基鋰（35. 8mL，71. 69mmol，2M正己烷溶液），在-78°C 下反應(yīng)30分鐘后緩慢加入三甲基氯硅烷（12. 4mL，143. 39mmol)，然后升溫至0°C，再反應(yīng)1 個(gè)小時(shí)后在低于25°C下減壓蒸餾掉大部分溶劑后用正己烷（20mL)稀釋，過濾掉固體后將 濾液濃縮，在加入正己烷（20mL)稀釋，按照上面步驟重復(fù)3次后將濾液減壓蒸餾得到式7 化合物粗產(chǎn)品以用于下面的反應(yīng)。
[0044] 在合成式8化合物前還需先自制1M的二氯二異丙基鈦（Ti (0聽)2(：12)，其制備過 程如下：
[0045] 向 11(0屮『)4(1〇11^，33· 78mmol)的甲苯（30mL)溶液中加入 TiCl4(3. 367mL， 30. 7mmol)，室溫下攪拌30分鐘后低溫冷藏備用。
[0046] 在-78°C以及氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向1M的Ti^PrhCljH. 3mL，14. 3mmol)與甲苯 (70ml)混合物中緩緩加入式6化合物（2.7g，13mmol)的甲苯（25mL)溶液，攪拌10分鐘 后，加入稀醇娃醚式7化合物（6. 08g，23. 3mmol)的甲苯（35mL)溶液，滴加完畢后，在同一 溫度下攪拌30分鐘，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。淬滅后得到的混合體系經(jīng)過 硅藻土過濾后，混合體系用二氯甲烷（3X100mL)萃取，合并所得到的有機(jī)相，用飽和食鹽 水洗滌以及無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮移除有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過 閃式柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1 :2)分離純化得到黃色油狀液體式8化合物（3. 28g， 82 %)。4 NMR (400MHz，CDC13) δ :7. 18 (d，J = 4Hz，2H) ,6.93-6.89 (m，lH)，6.81 (d，J = 6Hz, 2H), 5. 80 (d, J = 8Hz, 1H), 4. 48 (d, J = 6Hz, 1H), 4. 28 (d, J = 6Hz, 1H), 3. 88 (m, 1H), 3. 78 (m, 1H), 3. 72 (s, 3H), 3. 65 (s, 3H), 3. 03 (s, 1H), 2. 28-2. 23 (m, 2H), 1. 61-1. 54 (m, 2H), 1. 1 8(d，J = 2Hz，3H);13CNMR(400MHz，CDCl3)S:166.84，159.27，145.82，130.21，129.81，129. 46, 123. 10, 113. 96, 113. 90, 71. 96, 70. 17, 67. 28, 55. 29, 51. 50, 42. 21, 40. 21, 19. 06.
[0047] 實(shí)施例4、式9化合物的合成
[0048] 在0°C條件下，向式8化合物（1. 14g，3. 51mmol)的甲醇（12mL)溶液中慢慢加入硼 氫化鈉固體（146. lmg，3. 87_〇1)，然后升溫至室溫，在室溫下反應(yīng)1個(gè)小時(shí)。待反應(yīng)完成 后，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷（3X15mL)萃取分液，合并有機(jī)相，用 飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后用短的柱色譜分離簡單過濾提純產(chǎn)物 (乙酸乙酯：石油醚=1 :2)，最后將洗脫液濃縮得黃色油狀式9化合物（812. Omg，71 % )直 接用于后續(xù)反應(yīng)。
[0049] 5、式10化合物的合成
[0050] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式9化合物（385. 3mg，1. 18mmol)溶于甲苯（5mL)，并加入對甲苯磺 酸吡啶鹽（89mg，0. 35mmol)在80°C下反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束加飽和碳酸氫鈉溶液停止反應(yīng)，用 二氯甲烷（3X10mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃 縮后用短的柱色譜分離簡單過濾提純產(chǎn)物（乙酸乙酯：石油醚=1 :2)，最后將洗脫液濃縮 得黃色油狀式10化合物（275mg，80 % )直接用于后續(xù)反應(yīng)。
[0051 ] 實(shí)施例6、式11化合物的合成
[0052] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式10化合物（182. 5mg，0·