乙酰芐胺哌嗪類衍生物及其作為腦神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類乙酰芐胺哌嗪類衍生物，以及該化合物作為腦神經(jīng)保護(hù)劑的用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦卒中（尤其缺血性腦卒中）是一種高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率，已經(jīng)嚴(yán)重 威脅到廣大人民群眾身體健康的常見疾病。腦卒中是目前人類第三大死因，其死亡率僅 次于癌癥和心肌梗塞。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球腦卒中死亡率：約460萬人/年，我國： 約150萬人/年。估計今后十年，我國將有1,500萬人面臨中風(fēng)死亡的威脅。腦卒中亦 是導(dǎo)致長期嚴(yán)重喪失自理能力的第一位因素，我國現(xiàn)約有500萬中風(fēng)幸存者，其中75% 有不同程度的殘廢，重癥致殘者占40%以上，喪失工作和生活自理能力。5年內(nèi)復(fù)發(fā)率 為41%，患者需要長期治療，對病人、親屬和社會都是沉重的負(fù)擔(dān)，亦將成為嚴(yán)重的社會問 題。對于缺血性卒中，臨床上缺乏安全有效，針對性強(qiáng)的治療藥物。目前使用的抗腦卒中 的藥物主要為溶栓和抗凝血劑、血管擴(kuò)張劑、自由基清除劑、腦功能促進(jìn)劑及一些活血化 癒中藥組方等，如文獻(xiàn)：MarshJD，KeyrouzSG.Strokepreventionandtreatment[J].J AmCollCardiol, 2010, 56(9):683-691.；FisherM,BastanB.Treatingacuteischemic stroke[J].Cur;rOpinDrugDiscovDevel, 2008, 11(5) :626-632.;成俊義·急性缺血性腦 卒中藥物治療[J].天津藥學(xué)，2009, 21 (4) :50-52.報道的技術(shù)；
[0003] 常用的為溶栓療法，即在中風(fēng)腦梗塞后6小時內(nèi)用溶栓藥，進(jìn)行溶栓治療。常用的 溶栓藥物有鏈激酶、尿激酶、蛇毒抗栓酶、人組織型纖溶酶原激活劑（t-PA)、胰激肽釋放酶， 但由于此類藥物的安全性和有效性因個體差異存在不同爭議，且某些上述藥物如鏈激酶、 尿激酶有誘發(fā)出血，使缺血加重，病情惡化造成早期死亡增加等危險性，使患者望而生畏。 臨床醫(yī)生在未確證患者腦卒中類型，嚴(yán)重程度及預(yù)后情況前提下，不敢冒然用藥。
[0004] 至于其它配合治療的擴(kuò)管擴(kuò)容療法、降粘度療法、抗血小板聚集療法以及中藥等， 如低分子右旋醣酐、復(fù)方丹參、維腦路通、腦益嗪、阿司匹林、人參再造丸、消栓再造丸、華佗 再造丸等藥物不能代替溶栓治療，僅起到緩解病情，減輕癥狀的作用。
[0005] 近年來上市的化學(xué)合成藥物、腦神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉（商品名：必存）和丁苯酞 (商品名：恩必普）對急性腦梗死具有較好的神經(jīng)保護(hù)作用，對腦神經(jīng)保護(hù)劑的研究起到了 積極推動作用，但仍然不能滿足臨床需要。
[0006] 國外抗缺血性腦卒中新藥的研究尚處于各期臨床研究階段，作用靶點(diǎn)主要包括 ： 氨基酸釋放抑制劑；NMDA受體拮抗劑；AMPA拮抗劑；鈣和鈉通道阻滯劑；抗氧化劑；自由基 抑制劑；r_氨基丁酸激動劑；干擾N0合成途徑；神經(jīng)膜穩(wěn)定劑；鉀通道阻滯劑；胺拮抗劑； 阿片拮抗劑；蛋白酶抑制劑等方面，但能夠成功上市的例子寥寥無幾。
[0007] 大量藥物在臨床前研究中具有很好的活性，進(jìn)入臨床后卻因療效不確切或毒副作 用太強(qiáng)而被終止臨床（如：selfotel、aptiganel、eliprodil、licostinel、gavestinel、 lanicemine、UK-240455、SM-31900等）。分析其可能的原因有以下幾個方面[21'22] : (1)進(jìn) 入腦內(nèi)的藥物濃度未達(dá)到治療濃度（2)治療時間窗較窄（3)臨床實驗方案不完善（4)出現(xiàn) 嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，如精神病樣的副反應(yīng)、運(yùn)動障礙、認(rèn)知障礙等（5)在活性、毒性方面存在 人和動物的種屬差異。
[0008] 因此，臨床醫(yī)生及患者仍迫切需要新作用機(jī)制、療效確切、安全可靠的既有抗腦梗 塞治療作用、又能保護(hù)受損神經(jīng)元，尤其是減少中風(fēng)腦組織損傷，改善卒中后果的腦神經(jīng)保 護(hù)劑問世。
[0009] 本發(fā)明人在專利CN1381448(申請?zhí)?211614. 8)中公開了一種芳烷甲酰烷基哌嗪 衍生物具有較好腦神經(jīng)保護(hù)及抗腦卒中活性，其中最優(yōu)選化合物為N1-苯甲酰甲基-N4-芐 胺基甲酰甲基哌嗪（IV-23,結(jié)構(gòu)式見式1)。后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，IV-23在人體內(nèi)具有潛在 的心臟毒性風(fēng)險，不適合作為藥物進(jìn)行臨床開發(fā)。同樣專利CN1381448 (申請?zhí)?211614. 8) 中公開的系列芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物均具有相似風(fēng)險。
[0010] 本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)化合物IV-23在人體代謝后主要產(chǎn)生羥基代謝產(chǎn)物Ml(結(jié)構(gòu) 式見式2)，hERG鉀通道抑制試驗顯示戽對hERG鉀通道抑制的IC5。為0. 43μM，IV-23對 hERG鉀通道抑制的IC50為8. 64μΜ;代謝產(chǎn)物的心臟毒性為原型藥物的20倍，屬于導(dǎo)致心 臟毒性高危險化合物。
[0012] 因此，本發(fā)明人認(rèn)為：式2中的"苯乙醇"片段是導(dǎo)致心臟毒性的主要原因，如對 IV-23結(jié)構(gòu)中的"芳烷甲酰甲基"結(jié)構(gòu)片段進(jìn)行改造，則有可能避免"苯乙醇"片段類毒性代 謝物的產(chǎn)生，從而避免此類化合物存在的心臟毒性，得到活性高、心臟毒性副作用小的化合 物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一類乙酰芐胺哌嗪類衍生物及其作為腦神經(jīng) 保護(hù)劑的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有抗腦卒中藥物存在的活性低、難以透過血腦屏障、心臟毒性大等 缺陷；
[0014] 本發(fā)明所述的乙酰芐胺哌嗪類衍生物，為具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式化合物的游離堿 或鹽：
[0015]
[0016] 所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽中的一種。
[0017]其中：
[0018] An代表：
中的一種；
[0019] X!代表CH或N;
[0020] X2代表N、CH其中一種；或者不含X2基團(tuán)；
[0021 ]m，n為 0或 1，且m=n;
[0022] 札代表Η或1-3個碳原子的烷基；
[0023] R2,R3代表氫、甲氧基、F、C1中的一種；
[0024] Y代表C或N;
[0025] Z代表CH2、0 或NH
[0026] 優(yōu)選化合物包括：
[0027] V-1N-芐基-2-(4-{2-[(5-甲基 _1，3, 4-噻二唑-2-基）氨基]-2-羰乙基}哌 嗪-1-基）乙酰胺
[0028] V-2 [4- (2-芐基氨基-2-羰乙基）哌嗪-1-基]-N-苯基丙酰胺
[0029] V-32-[4_(2-芐基氨基-2-羰乙基）哌嗪-1-基]-N_(4-甲氧基苯基）丙酰胺；
[0030] V-42-[4-(2-芐基氨基-2-羰乙基）哌嗪-1-基]-N-(4-甲基苯基）丙酰胺；
[0031] ￥-5^芐基-2-{4-[2-(4-氟苯基氨基）-2-羰乙基]哌嗪-1-基}乙酰胺；
[0032] V-6N-芐基-2- {4-[(苯基磺?；┘谆鵠哌嗪-1-基}乙酰胺；
[0033] V-7N-芐基-2-{4-[(2, 4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬烷-3-基）甲基]哌 嗪_1_基}乙酰胺；
[0034] V-8N-芐基-2-{4-[ (2-苯并唑啉酮-1-基）甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺；
[0035] V-9N-芐基-2-(4-{[2-氧代苯并[d]惡唑-3(2H)_基]甲基}哌嗪-1-基）乙酰 胺；
[0036] V-10N-芐基-2-{4-[(2_ 氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）甲基]哌 嗪_1_基}乙酰胺；
[0037] ￥-1謂-芐基-2-[4-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氫_1!1-吡唑-3-基）哌嗪-1-基] 乙酰胺；
[0038] V-12N-芐基-2-{4-[(5_ 氧代-1-苯基-4, 5-二氫-1H-吡唑-3-基）甲基]哌 嗪_1_基}乙酰胺；
[0039] V-13N-芐基-2-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基）乙基]哌嗪-1-基}乙酰胺；
[0040] V-14N-芐基-2-{4-[ (6-氟-2-吲哚酮-1-基）甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺；
[0041] ￥-15^芐基-2-{4-[3-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）脲基]哌啶-1-基}乙 酰胺；
[0042] ￥-16^芐基-2-{4-[(6-甲氧基-2-吲哚酮-1-基）甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺；
[0043] V-17N-芐基-2-{4-[ (5-氟-2-吲哚酮-1-基）甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺；
[0044] ￥-18^芐基-2-{4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氫-1!1-苯并[(1]咪唑-1-基） 甲基]哌嗪-l-基}乙酰胺；
[0045] V-19N-芐基-2-{4-[(5-氟-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）甲 基]哌嗪-1-基}乙酰胺；
[0046] 最優(yōu)選化合物為：V-15N-芐基-2-{4-[3-(5-甲基_1，3, 4-噻二唑-2-基）脲基] 哌啶-1-基}乙酰胺；
[0047] 優(yōu)選化合物結(jié)構(gòu)見表1.
[0048] 表1化合物結(jié)構(gòu)


[0052] 本發(fā)明的化合物可采用以下方法進(jìn)行合成：
[0053] 方法1 :化合物V-1~V-5,V-13的合成
[0056] R!為Η或CH3
[0057] a:HC1,EtOH；b:K2C03,KI,Acetone；c：K2C03,KI,Acetone；d：HC1/EA
[0058] 以氯乙酰芐胺I為原料，與哌嗪，濃鹽酸進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成中間體II;氯乙酰 氯或2-氯丙酰氯與相應(yīng)的胺（ΑΓι_ΝΗ2)反應(yīng)生成中間體III，中間體II與中間體III發(fā)生 親核取代反應(yīng)，再經(jīng)成鹽后生成ν-l~ν-5,ν-13。
[0059] 方法2 :化合物V-6~V-10,V-14,V-16~V-19的合成
[0062] R4 為 0H或Η
[0063] f:HCH0,EtOH;g:HC1，EtOH或EtOAc
[0064] 中間體II與甲醛、相應(yīng)的Ar^反應(yīng)，再經(jīng)成鹽后生成V-6~V-10,V-14,V-16~ V-19〇
[0065] 方法3 :化合物V-ll、V-12的合成
[0067] 中間體II與丙二酸單乙酯或4-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)生成相應(yīng)的中間體，再與苯 胺發(fā)生縮合反應(yīng)，最后成鹽酸鹽生成V-11~V-12。
[0068] 方法4 :V-15的合成，采用單獨(dú)的合成方法
[0070] 上述制備過程中所涉及的原料均可采用商業(yè)化產(chǎn)品；
[0071] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明公開的化合物具有神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性及抗腦缺氧活性，可用 于制備缺血性腦梗塞急性治療劑和預(yù)防及治療缺血性腦卒中的腦神經(jīng)保護(hù)劑。
[0072] 本發(fā)明還涉及一種組合物，包括治療有效量的所述化合物或其鹽和醫(yī)藥學(xué)上可接 受的載體，所述的載體如香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用載體物質(zhì)，并采用 本領(lǐng)域公知的方法，制成常用的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑或針劑， 制劑通常含有重量百分比為〇. 1% -99. 5%的有效成分，較佳重量含量為5-50%;
[0073] 本發(fā)明所述的化合物臨床上可以通過口服