依匹哌唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及用于治療精神分裂癥藥物依匹哌唑（Brexpiprazole)的一種制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依匹哌唑（Brexpiprazole)由大冢制藥和靈北公司共同開(kāi)發(fā)的多巴胺D2和5-HT2A 受體調(diào)節(jié)劑，化學(xué)名為7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)_喹啉酮，本品 可用于精神分裂癥治療和重度抑郁癥的輔助治療。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)用于制備依匹哌唑的方法主要有：
[0004] CN101155804B公開(kāi)了一種制備依匹哌唑的方法，如下面的方案1所示：
[0005]
[0006]此路線以4-溴苯并[b]噻吩為原料經(jīng)偶聯(lián)、成鹽、縮合制得目標(biāo)產(chǎn)物，但該路線中 中間體4的制備過(guò)程中生成較難除去的副產(chǎn)物，柱層析也不能得到高純度4,影響終產(chǎn)物依 匹哌唑的質(zhì)量。
[0007] CN104254530A公開(kāi)了如下方案2方法：
[0008]
[0009]該方法以7-羥基-1H喹啉酮為原料，經(jīng)酚羥基取代制得中間體6,中間體6再與5縮 合制得終產(chǎn)物。該方法中使用的化合物5，按專利（CN10 3 7 1 7 587A)方法制備，資料 (CN103717587A)顯示，化合物5中含雜質(zhì)1和2,且較難除去，影響后續(xù)產(chǎn)物質(zhì)量。
[0010]
[0011] CN104447723A中還公開(kāi)了另一種制備依匹哌唑的方法，如下方案3所示：
[0012]
[0013] 該方法以7-羥基_3,4_二氫-2(1H)_喹啉酮(9)為原料經(jīng)酚羥基取代、縮合反應(yīng)、2， 3-二氯-5，6_二氰對(duì)苯醌(DDQ)脫氫制得終產(chǎn)物依匹哌唑。該工藝中DDQ脫氫步驟為最后一 步，且使用了2倍當(dāng)量DDQ，DDQ為劇毒品，對(duì)終產(chǎn)物質(zhì)量有較大影響，限制了該方法的工業(yè)化 生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪）丁氧基]-2 (IH) -喹啉酮(1)的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
[0015] 本發(fā)明公開(kāi)的用于制備7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪）丁氧基]-2(1H)_喹 啉酮(1)的方法，包括如下步驟：
[0016] (1)以7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6)為起始原料，與哌嗪?jiǎn)嘻}酸鹽發(fā)生單取 代反應(yīng)，生成中間體7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮鹽酸鹽（13);
[0017] ⑵堿性條件下，中間體13與4-氯苯并[b]噻吩（14)經(jīng)催化偶聯(lián)反應(yīng)制得終產(chǎn)物1。
[0018] 反應(yīng)方程式如下：
[0019]
[0020] 所述7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6)與哌嗪?jiǎn)嘻}酸鹽的摩爾比為1:2-3,該反 應(yīng)可在醇類溶劑中生成中間體13。所述的醇類溶劑選自乙醇、甲醇或異丙醇中的一種。
[0021] 所述化合物13和14的摩爾比為1:1-1.5,該反應(yīng)可在有機(jī)溶劑中，鈀催化劑存在下 生成終產(chǎn)物1。所述的有機(jī)溶劑選自甲苯或二甲苯中的一種;所述鈀催化體系選自四（三苯 基膦）鈀（〇)、醋酸鈀（Π)/三苯基膦、雙（三苯基膦）氯化鈀（II)或雙（三苯基膦）醋酸鈀 (II) 。
[0022] 步驟(2)所用堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫中的一種。
[0023]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本技術(shù)具有以下優(yōu)勢(shì)：
[0024] 本發(fā)明所述的7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)_喹啉酮（1)的 制備方法，具有原料易得、工藝簡(jiǎn)單、操作方便、總收率高（總收率達(dá)75%)和易于工業(yè)化生 產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】[0025]實(shí)施例1
[0026] 7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6)的制備
[0027] 1L反應(yīng)瓶中，依次加入7-羥基-1H-喹啉-2-酮(50g，0.31mol)、乙醇(500mL)和氫氧 化鈉(20.88,0.37111〇1)，攪拌下加入1-溴-4-氯丁烷（1(^，0.62111〇1)。加熱至回流，攪拌反應(yīng) 5h。降至室溫?cái)嚢?0min，過(guò)濾。濾餅機(jī)水(200mL)加入反應(yīng)瓶，攪拌30min，過(guò)濾。濾餅及乙醇 (200mL)加入反應(yīng)瓶，加熱至回流，攪拌lh，降至室溫?cái)嚢?0min，過(guò)濾，濾餅乙醇（50mL)洗 滌，真空干燥(50°C)5h，制得7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6，68.8g，收率88% )JSm/z 253[M+H] +；1HNMR(400Hz,DMS0-d6)5l.86-1.98(m,4H),3.62-3.69(m,2H),4.08-4.11(t,J = 5.6Hz，2H)，6.62(dd，Ji= 8.4Hz，j2=1.6Hz，lH)，6.92(dd，Ji= 8.0Hz，j2 = 1.2Hz，lH)， 6.98(d，J= 2.4Hz，lH)，7.41(d，J= 7.6Hz，lH)，7.77(d，J= 8.4Hz，lH)，12.38(br，lH)。
[0028] 實(shí)施例2
[0029] 7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮鹽酸鹽（13)的制備
[0030] 1L反應(yīng)瓶中，依次加入哌嗪(34.4g，0.4mol)、乙醇（100mL)，冰浴攪拌下，加入濃鹽 酸（33.3mL，0.4mol)，控制內(nèi)溫低于30°C。加畢，攪拌半小時(shí)。冷至室溫，滴加7-(4-氯丁氧 基)-1Η-喹啉-2-酮(6,50.48,0.2111〇1)的乙醇(4001^)溶液，升溫至內(nèi)溫65-70°(3，攪拌反應(yīng) 4_5h。加入水(300mL)降至室溫，攪拌30min。過(guò)濾，濾餅乙醇/水（1 /1) (200mL)洗。所得固體 加入1!^反應(yīng)瓶中，加入乙醇/水（1/1)(60〇111〇，加熱至回流3〇1]1；[11，降至室溫，過(guò)濾，真空干燥 (50-55°C)8h，制得7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮（13，63·2g，收率93·5% )JSm/z339 [M+H].;1!!NMR(400Hz，DMS〇-d6)Sl.78-1.82(m，2H)，1.87-1.93(m，2H)，2.05(br，1H)，2.37-2.45(m，4H)，2.58-2.64(m，4H)，3.62-3.66(t，J= 8.0Hz，2H)，4.06-4.09(t，J= 6.0Hz，2H)， 6.65(dd，Ji= 8.4Hz，J2 =l·6Ηζ，1Η)，6.93(dd，Ji= 8.0Hz，J2=1.2Hz，lH)，7.02(d，J= 2.4Hz，lH)，7.38(d，J= 7.6Hz，lH)，7.76(d，J= 8.4Hz，lH)，12.26(br，lH)，12.42(br，lH)。
[0031] 實(shí)施例3
[0032] 7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮鹽酸鹽（13)的制備
[0033] 1L反應(yīng)瓶中，依次加入哌嗪(43g，0.5mol)、甲醇（100mL)，冰浴攪拌下，加入濃鹽酸 (41.7mL，0.5mol)，控制內(nèi)溫低于30°C。加畢，攪拌半小時(shí)。冷至室溫，滴加7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6，50.4g，0.2mol)的甲醇(400mL)溶液，升溫至內(nèi)溫60-65°C，攪拌反應(yīng)4-5h。 加入水(350mL)降至室溫，攪拌30min。過(guò)濾，濾餅甲醇/水（l/l)(200mL)洗。所得固體加入1L 反應(yīng)瓶中，加入乙醇/水（l/l)(400mL)，加熱至回流30min，降至室溫，過(guò)濾，真空干燥(50-55 °C) 8h，制得7-( 4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮（13，64g，收率94.6 % )。
[0034] 實(shí)施例4
[0035] 7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮鹽酸鹽（13)的制備
[0036] 1L反應(yīng)瓶中，依次加入哌嗪(51.6g，0.6mol)、異丙醇（100mL)，