5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-芐氨基噻唑衍生物及其作為抗腫瘤藥物的應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新化合物5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-芐氨基噻唑衍生物及其制備方 法與作為抗腫瘤藥物的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 胡艾希等[ZL200910043920. 0, 2011. 3. 16 授權(quán)；ZL200910226728. 5, 2011. 5. 18 授權(quán)；ZL201010533798. 8,2013· 4. 24 授權(quán)；ZL201210528020. 7,2014· 7. 23 授權(quán)]描述 了 4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-芐亞氨基噻唑、4-叔丁基-5-(1，2,4-三 唑-1-基）-2-芳氨基噻唑和N-[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯甲酰 胺的制備與生物活性。
[0003]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供了化學結(jié)構(gòu)式I所示的5-(1，2,4-三唑-1-基）-2_芐氨 基噻唑衍生物或其鹽：
[0005]
[0006] 式中R選自A~C2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基；X1選自：氫、氘、甲基、乙基、 C3~c4直鏈烷基或支鏈烷基；X2、X4選自：氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基；X3選自：氫、 氣、甲基、乙基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基；X5選自：羥基、甲氧基、乙氧基；鹽選自：鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
[0007] 本發(fā)明的目的在于提供了式II所示的4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-芐 氨基噻唑衍生物：
[0008]
[0009] 其中X1選自：氫、氘、甲基、乙基、C3~
C4直鏈烷基或支鏈烷基；X2、X4選自：氫、氘、 甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基；X3選自：氫、氘、甲基、乙基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基；X5選 自：羥基、甲氧基、乙氧基。
[0010] 本發(fā)明的目的在于提供了式III所示的4-叔丁基-5-(l，2,4-三 唑-1-基）-2- (2-羥基芐氨基）噻唑：
[0011]
[0012] 其中X1選自：氧、氣、甲基、乙基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基、羥基、甲氧基、乙氧 基；X2、X4選自：氫、氘、甲基、乙基、c3~C4直鏈烷基或支鏈烷基、氟、氯、溴、硝基；X3選自： 氫、氘、甲基、乙基、c3~c4直鏈烷基或支鏈烷基。
[0013] 本發(fā)明的目的在于提供了 5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-芐氨基噻唑衍生物優(yōu)選下 列化合物：
[0014]
[0015] 本發(fā)明的目的在于提供了 5-(1，2,4_三唑-1-基）-2_芐氨基噻唑衍生物的制備 方法：其特征在于它的制備反應如下：
[0016]
[0017] 式中R選自烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基；X1選自：氫、氘、甲基、乙基、 C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基；X2、X4選自：氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基；X3選自：氫、 氣、甲基、乙基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基；X5選自：羥基、甲氧基、乙氧基。
[0018] 本發(fā)明的目的在于提供的5-(1，2,4-三唑-1-基）-2_芐氨基噻唑衍生物或其鹽 具有抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
[0019] 本發(fā)明的目的在于提供了 4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）-2- (2-羥基-5-硝 基-3-碘芐亞氨基）噻唑：
[0020]
[0021 ] 本發(fā)明的目的在于提供了 4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）-2- (2-羥基-5-硝 基-3-碘芐亞氨基）噻唑具有抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
[0022] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點：
[0023] (1)首次制得5-(1，2,4_三唑-1-基）-2_芐氨基噻唑新化合物；
[0024] (2)5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-芐氨基噻唑衍生物較5-(1，2,4_三 唑-1-基）-2-芐亞氨基噻唑衍生物穩(wěn)定；
[0025] (3)在作為抗腫瘤藥物時，5- (1，2,4-三唑-1-基）-2-芐氨基噻唑衍生物較5- (1， 2,4-三唑-1-基）-2-芐亞氨基噻唑衍生物的活性高。
【具體實施方式】
[0026] 以下實施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進一步限定。
[0027] 實施例1
[0028] 4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）-2_ (2-羥基-5-氯芐亞氨基）噻唑的制備
[0029]
[0030] 0· 56g(2. 5mmol)4-叔丁基-5-(l，2,4-三唑-1-基）-2-氨基噻唑、20mL乙醇、 0. 39g(2. 5mmol) 5-氯水楊酸和0. 5mL冰乙酸，回流2h，冷卻，旋蒸，乙醇重結(jié)晶，干燥得到黃 色固體4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）-2- (2-羥基-5-氯芐亞氨基）噻唑0. 72g，收率 80%，熔點 165 ~1671::?NMR(CDC13,400MHz)δ:1.24(s，9H，3XCH3)，7.01(d，J= 8.4Hz， 1H，C6H33-H)，7.41(dd，J= 2·4,9·2Ηζ，1Η，C6H34-H)，7.52(d，J= 2·4Ηζ，1Η，C6H36-H)， 8· 14 (s，1H，C2N3H23-H)，8· 30 (s，1H，C2N3H25-H)，9· 18 (s，1H，N=CH)，12. 06 (s，1H，OH)。
[0031] 實施例2
[0032] 4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-(2-羥基-5-氯-3-溴芐亞氨基）噻唑的 制備
[0033]
[0034] 0· 56g(2. 5mmol)4-叔丁基-5-(l，2,4-三唑-1-基）-2-氨基噻唑、20mL乙醇、 0. 58g(2. 5mmol) 5-氯3-溴水楊酸和0. 5mL冰乙酸攪拌回流3h，冷卻，旋蒸，乙醇重結(jié)晶，干 燥得到黃色固體4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）-2- (2-羥基-5-氯-3-溴芐亞氨基） 噻唑 0.99g，收率 90%，熔點 165 ~167°CJHNMR(CDC13,400MHz)δ:1.21(s，9H，3XCH3)， 7· 54(d，J= 2· 4Hz，1Η，C6H24-H)，7· 72(d，J= 2· 4Hz，1Η，C6H26-H)，8· 15(s，1Η，C2N3H23-H)， 8. 32 (s，1H，C2N3H25-H)，9. 22 (s，1H，N=CH)，13. 02 (s，1H，OH)。
[0035] 實施例3
[0036] 4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-(2-羥基-5-硝基-3-溴芐亞氨基）噻唑 的制備
[0037]
[0038] 0.568(2.5臟〇1)4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-氨基噻唑、4〇11^乙醇、 0. 62g(3. 5mmol) 5-硝基-3-溴水楊酸和0. 5mL冰乙酸，回流2h，冷去卩，旋蒸，乙醇重結(jié)晶，干 燥得到黃色固體4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）-2- (2-羥基-5-硝基-3-溴芐亞氨基） 噻唑 1.05g，收率 93%，m.p. 164 ~166°CJHNMR(400MHz，CDC13)δ:1.23(s，9H，3XCH3)， 8· 16(s，1Η，C2N3H23-H)，8· 33(s，1Η，C2N3H25-H)，8· 53(d，J= 2· 6Hz，1Η，C6H24-H)，8· 64(d，J =2. 6Hz，1H，C6H26-H)，9. 39(s，1H，N=CH)，13. 95(s，1H，OH)。
[0039] 實施例4
[0040] 4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-(2-羥基-5-硝基-3-碘芐亞氨基）噻唑 的制備
[0041]
[0042] 0· 56g(2. 5mmol)4-叔丁基-5-(l，2,4-三唑-1-基）-2-氨基噻唑、20mL乙醇、 0. 73g(2. 5mmol)5-硝基-3-碘水楊酸和0. 5mL冰乙酸，回流3h，冷卻，旋蒸，乙醇重結(jié)晶，干 燥得到黃色固體4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）-2- (2-羥基-5-硝基-3-碘芐亞氨基） 噻唑 1.llg，收率 89%，m.ρ· 186 ~188?NMR(400MHz，CDC13)δ:1. 22(s，9H，3XCH3)， 8. 17(s，1H，C2N3H23-H)，8· 34(s，1H，C2N3H25-H)，8· 56(d，J = 2. 6Hz，1H，C6H24-H)，8· 83(d，J =2. 6Hz，1H，C6H26-H)，9. 33(s，1H，N = CH)，14. 16(s，1H，OH)。
[0043] 實施例5
[0044] 4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-(2-羥基-5-硝基芐亞氨基）噻唑的制備
[0045]
[0046] 0. 56g(2. 5mmol) 4_ 叔丁基 _5_ (1，2,4_ 三唑 _1_ 基）_2_ 氛基喔唑、20mL乙醇、 0. 42g(2. 5mmol) 5-硝基水楊酸和0. 5mL冰乙酸，回流3h，冷卻，旋蒸，乙醇重結(jié)晶，干燥得到 黃色固體4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）-2- (2-羥基-5-硝基芐亞氨基）噻唑0. 86g， 收率 93 %，m.ρ· 183 ~185°CNMR(400MHz，CDC13)δ:1. 23(s，9H，3XCH3)，7· 16(d，J =9. 2Hz，1H，C6H33-H)，8· 16(s，1H，C2N3H23-H)，8· 35(s，1H，C2N3H25-H)，8· 36(dd，J= 2· 7， 9. 2Hz，1H，C6H34-H)，8. 55 (d，J= 2. 7Hz，1H，C6H36-H)，9. 37 (s，1H，N=CH)，12. 93 (s，1H，OH)。
[0047] 實施例6
[0048] 4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）-2-(2-羥基-3, 5-二硝基芐亞氨基）噻唑的 制備
[0049]
[0050] 0· 56g(2. 5mmol)4-叔丁基-5-(l，2,4-三唑-1-基）-2-氨基噻唑、20mL乙醇、 0. 53g(2. 5mmol) 3, 5-二硝基水楊酸和0. 5mL冰乙酸，回流3h，冷卻，旋蒸，乙醇重結(jié)晶，干 燥得到黃色固體4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）-2- (2-羥基-3, 5-二硝基芐亞氨基） 噻唑0.94g，收率90%，m.p. 136~138°CJHNMR(400MHz，CDC13)δ:1.23(s，9H，3XCH3)， 8· 17(s，1H，C2N3H23-H)，8.34(s，1H，C2N3H25-H)，8.97(d，J= 2·8Ηζ，1Η，C6H24-H)，9.ll(d，J =2. 8Hz，1H，C6H26-H)，9. 52(s，1H，N=CH)，10. 44(s，1H，OH)。
[0051] 實施例7
[0052] 4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-