一種膽堿m受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于呼吸系統(tǒng)藥物阿地溴銨及其制備領(lǐng)域，特別涉及一種膽堿Μ受體拮抗 劑阿地溴銨及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺病（Chronicobstructivepulmonarydisease，C0PD)是一種常見(jiàn) 的呼吸系統(tǒng)疾病，是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病。其氣流受限不完全 可逆并呈進(jìn)行性發(fā)展。阿地溴銨（Aclidiniumbromide)由美國(guó)森林實(shí)驗(yàn)室制藥公司、 Almirall公司研制開(kāi)發(fā)，2013年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為T(mén)udorzaPressair，阿地溴 銨吸入性粉劑獲準(zhǔn)用作慢性阻塞性肺?。–0PD)引起的支氣管痙攣的長(zhǎng)期維持治療藥。 Tudorza為每日2次用藥，屬于吸入性長(zhǎng)效抗膽堿藥，其作用機(jī)制為通過(guò)抑制乙酰膽堿對(duì)氣 管平滑肌毒蕈堿受體的作用，促進(jìn)支氣管擴(kuò)張。本品屬于吸入性長(zhǎng)效抗Μ膽堿藥，該藥為選 擇性Μ3受體拮抗劑，可用于用于長(zhǎng)期維持治療慢性阻塞性肺疾病(C0PD)相關(guān)的支氣管痙攣 (肺部氣道變窄），包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿地溴銨是繼異丙托溴銨和噻托溴銨后，第 3個(gè)上市的抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥，其起效速度比噻托溴銨快，接近于異丙托溴銨。其對(duì)Μ3 膽堿能受體有高度選擇性，進(jìn)入體內(nèi)后可與M2和Μ3受體結(jié)合，但其與Μ3受體結(jié)合的更加牢 固，半衰期是Μ2受體的6倍，因此，其作用時(shí)間長(zhǎng)，屬長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑，而其對(duì)抗Μ2受體 的不良反應(yīng)如心動(dòng)過(guò)速等，則相對(duì)較少。另外，阿地溴銨將叔氨基季銨化后，降低了其口服 生物利用度及透過(guò)血腦屏障的能力，通過(guò)吸入給藥后，全身不良反應(yīng)更少。（Jones Pff.Clinicalpotentialofaclidiniumbromideinchronicobstructivepulmonary disease.Internationaljournalofchronicobstructivepulmonarydisease，2015， 10:677-687.；Stone,L.E.；Skelley,J.ff.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidiniumbromide forthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.AmericanJournal ofHealth-SystemPharmacy,2014,71(5),386-393.；Jones,P.AclidiniumBromide TwiceDailyfortheTreatmentofChronicObstructivePulmonaryDisease:A Review.AdvancesinTherapy,2013,30(4):354-368.)
[0003] 有關(guān)阿地溴銨的合成，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線主要有以下3種合成方法，第一種合成 方法是由2,2_二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸甲酯（2)與R-3-奎寧醇(3)在甲苯中縮合，得到2， 2-二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，收率只有40%，而后與3-苯氧丙基溴(5) 反應(yīng)進(jìn)行季鞍化，制得阿地溴鞍（1) (Prat，M. ;Fernandez，D. ;Buil，M.A. ;Crespo，M.I.; Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.； Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.； Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J. ；Ryder, H..DiscoveryofNovelQuaternaryAmmoniumDerivativesof(3R)-Quinuclidinol EstersasPotentandLong-ActingMuscarinicAntagonistswithPotentialfor MinimalSystemicExposureafterInhaledAdministration:Identificationof(3R)- 3~{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabieyelo[2.2.2]octaneBromide(Ac1idiniumBromide),JournalofMedicinalChemistry, 2009:52(16) ,5076-5092.)。徐艷等也報(bào)道了將2,2-二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸甲酯與3-奎 寧醇反應(yīng)，產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接與3-苯氧丙基反應(yīng)，采用一鍋煮法制得阿地溴銨。在該合成 路線中，縮合一步收率低，且使用手性的3-奎寧醇，合成成本高。（徐艷，王濤，茍遠(yuǎn)誠(chéng)，黃莉 莎，王緒，侯春，馬蘇峰，一鍋法制備阿地溴銨的工藝，中國(guó)專(zhuān)利【申請(qǐng)?zhí)枴?01410004516.3，申 請(qǐng)日：2014年1月6日。）方法一合成路線如下：
[0004]
[0005]第二種合成方法是茍遠(yuǎn)誠(chéng)等報(bào)道的關(guān)于阿地溴銨的合成，首先將草酰氯與R-3-奎 寧醇反應(yīng)，得到草酸二-R-奎寧-3-基酯(7)，而后與經(jīng)2-溴噻吩與鎂粉反應(yīng)制得的格氏試劑 反應(yīng)，制得2,2_二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，而后與路線一報(bào)道的方法 一樣，將2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)與3-苯氧丙基溴反應(yīng)進(jìn)行季銨化， 制得阿地溴銨。（茍遠(yuǎn)誠(chéng)，王濤，黃莉莎，侯春，徐艷，馬蘇峰，一種2-羥基-2，2-二噻吩-2-基 乙酸-1-氮雜二環(huán)[2,2,2]辛-3-(R)_基酯制備方法，中國(guó)專(zhuān)利【申請(qǐng)?zhí)枴?01410004537.5,申 請(qǐng)日：2014年1月6日。），方法二合成路線如下：
[0008] 方法三：
[0009]趙圣印等采用草酰氯單甲酯（10)與R-3-奎寧醇反應(yīng)，得到化合物（11)，而后與2-溴噻吩與鎂粉制備的格氏試劑反應(yīng)，由于立體位阻原因，格氏試劑與立體位阻小的甲酯反 應(yīng)得到2-羥基-2，2-二(2-噻吩基）乙酸-3-(R)奎寧醇基酯(4)，最后將R-2-羥基-2，2-二(2-噻吩基）乙酸-3-奎寧基酯（4)與3-苯氧丙基溴反生季銨化反應(yīng)得到阿地溴銨，總收率達(dá) 25 %。（趙圣印，王明，向遠(yuǎn)輝.一種膽堿Μ受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方法，中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng) 號(hào)：201410853938.8,申請(qǐng)日：2014年12月26日。）合成路線如下：
[0010]
[0011] 在上述三種合成方法中第一種方法由2，2-二（2-噻吩基)-2-羥基乙酸甲酯（2)與R-3-奎寧醇(3)在甲苯中縮合，得到2，2-二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，收 率只有40%，收率低;方法二:首先將草酰氯與R-3-奎寧醇反應(yīng)，得到草酸二-R-奎寧-3-基 酯（7 )，而后與經(jīng)2_溴噻吩與鎂粉反應(yīng)制得的格氏試劑反應(yīng)，制得2，2-二噻吩基-2-羥基乙 酸-R-奎寧-3-基酯(4)，在反應(yīng)中使用了大量、昂貴的R-3-奎寧醇，造成最終藥品阿地溴銨 生產(chǎn)成本高。方法三也存在使用了大量、昂貴的R-3-奎寧醇，生產(chǎn)成本較高。
[0012] 綜上所述，上述方法存在反應(yīng)路線長(zhǎng)、收率低和生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)，在大規(guī)模生產(chǎn) 中成本相對(duì)較高。因此，研究開(kāi)發(fā)新的合成路線，以降低生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化操作，具有重要意 義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種膽堿Μ受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方 法，本發(fā)明縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，三廢處理，本發(fā)明方法收率高，起始原料易 得，成本低，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014]本發(fā)明的一種膽堿Μ受體拮抗劑阿地溴銨，結(jié)構(gòu)式為：
[0015]
[0016] 熔點(diǎn)：226~228°C;性狀：白色固體。
[0017] 阿地溴銨的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜數(shù)據(jù)如下：
[0018] ΧΗNMR(400MHz,DMS〇-de)5 :1.77-1.69(m, 2H), 1.98-1.92(m2H), 2.13 (d,J= 6.7Hz，2H)，2.32(s，lH)，3.20(d，J=7.6Hz，lH)，3.53-3.39(m，6H)，4.00-3.92(m，lH),4.03 (d，J= 5.3Hz，2H)，5.24(s，lH)，6.96(t，J= 7.9Hz，3H)，7.02(s，2H)，7.18(s，2H)，7.31(t，J =7.7Hz，2H),7.53-7.50(m，3H);13C匪R(101MHz，CDC13)S: 18.14,20.81,22.20,23.95， 53.20,54.35,59.73,61.08,65.08,69.77,76.8