氨基磷酸酯衍生物、其制備方法及其在制藥中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及氨基磷酸酯衍生物及其制備方法與在制藥中的用 途，尤其涉及氨基磷酸酯衍生物在制備抗丙型肝炎病毒藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV)引起的嚴(yán)重肝病。HCV感染機(jī)體后，肝組織 脂代謝紊亂并伴有慢性炎癥，造成肝損傷、脂肪肝并可能導(dǎo)致肝硬化或肝細(xì)胞癌。有約四分 之一的肝硬化和原發(fā)性肝癌是由HCV引起。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約有1. 8億慢性丙肝感染者，然而 慢性丙型肝炎起病隱匿，癥狀不明顯，公眾認(rèn)知度低，被喻為"隱形殺手"，因此實(shí)際患者數(shù) 量要遠(yuǎn)大于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。我國丙肝患者約為1000萬例，2012年全國丙肝病例報(bào)告已從2006 年的7萬多例增至20多萬例，其中僅有約4萬人接受抗病毒治療。近年來我國突發(fā)性群體 性丙肝事件屢有發(fā)生，總之，丙型肝炎給人民群眾的健康帶來極大威脅。
[0003] 丙肝患者若能及時(shí)接受規(guī)范的抗病毒治療，可以實(shí)現(xiàn)治愈。長效干擾素和利巴韋 林聯(lián)合治療是目前我國治療丙肝的標(biāo)準(zhǔn)療法。但是該標(biāo)準(zhǔn)療法給藥依從性差，產(chǎn)生局部、全 身甚至精神上的副作用；此外，半數(shù)以上的患者在聯(lián)合治療后并不能夠完全治愈，且治療費(fèi) 用高。目前，通過抑制HCV生命周期中的關(guān)鍵蛋白進(jìn)行抗病毒治療成為抗丙肝治療的熱點(diǎn)。 HCV絲氨酸蛋白酶NS3/4A是丙肝病毒復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶，其通過催化丙肝病毒原蛋白的 水解從而生成丙肝病毒復(fù)制生命周期的各種酶類，同時(shí)研究表明HCV絲氨酸蛋白酶抑制宿 主細(xì)胞對丙肝病毒的自身免疫應(yīng)答，因此對HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑的研究是抗HCV病毒 的研究熱點(diǎn)之一。
[0004] HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑通過模擬HCV絲氨酸蛋白酶底物或產(chǎn)物發(fā)揮其抗HCV作 用，目前上市或處于臨床研究的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑主要為含有2-4個(gè)非天然氨基 酸的擬肽，目前已有4個(gè)擬肽類HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑成功上市，它們是Telaprevir、 Boceprevir、Simeprevir和Asunaprevir。此外，還有若干擬膚類HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑 處于臨床研究階段，它們包括：ABT450、Faldaprevir、BILN-2061、GS9256、danoprevir、ACH 1625、mk-5172、Vaniprevir和GS9451。臨床研究表明，HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治 療方法可以有效的減少患者體內(nèi)的病毒數(shù)目，與其它抗HCV在研藥物聯(lián)用的臨床試驗(yàn)也表 現(xiàn)出積極效果。但是，該類化合物仍存在一些不足：首先該類化合物的活性還有進(jìn)一步提高 的空間以降低藥物劑量；擬肽類化合物由于其類肽性，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)還有待進(jìn)一步提高， 主要包括口服生物利用度、肝臟組織藥物濃度與血管中藥物濃度比等；HCV屬于正鏈RNA病 毒，變異發(fā)生率高，患者長期用藥容易誘發(fā)病毒變異并產(chǎn)生耐藥，這也是抗病毒藥物研發(fā)及 臨床應(yīng)用中面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，尤其是目前處于上市或臨床研究的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑 由于其結(jié)構(gòu)差異小，作用機(jī)制相似，存在交叉耐藥性，對于某個(gè)藥物產(chǎn)生耐藥性后，其他類 型的化合物均有可能無效。此外，部分臨床在研的抗HCV藥物還存在嚴(yán)重的副作用。因此， 研制具有新結(jié)構(gòu)類型的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研制新型的氨基磷酸酯衍生 物，以開發(fā)療效好、劑量低且副作用小的抗丙型肝炎病毒藥物。
[0006] 本發(fā)明公開了一系列氨基磷酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑化物 或其立體異構(gòu)體，所述衍生物是式I或式Π 化合物：
[0008] 其中，R1為氫、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、芐基、苯基或鹵 素；
[0009] R2為1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基或芐基；R1與R2可以通過 0~10個(gè)原子的鏈相連；
[0010] R3、R4分別為氫、1~10個(gè)碳的非取代或取代的直鏈或支鏈烷基、3~10個(gè)碳的非 取代或取代的環(huán)烷基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、苯基或取代苯基；
[0011]
其中，R5為氫、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈燒 基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、苯基或取代苯基；
[0012] 1?6、1?7為氫、鹵素乂隊(duì)勵(lì)2乂&、(^ 3、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或3~6個(gè)碳的 環(huán)烷基；
[0013] Y 為氧或 NH;
[0014] Z為芳基、取代的芳基、雜環(huán)芳基或取代的雜環(huán)芳基。
[0015] 本發(fā)明化合物優(yōu)選R1為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、環(huán)丙基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基或苯基；優(yōu)選R2為1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷 基；或R1與R 2可以通過〇~10個(gè)原子的鏈相連；優(yōu)選R3、R4分別為1~10個(gè)碳的非取代 或取代的直鏈或支鏈烷基或3~6個(gè)碳的環(huán)烷基；優(yōu)選X

優(yōu)選R5為氫、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或3~6個(gè)碳的環(huán)烷基；優(yōu)選Y 為氧；優(yōu)選Z為取代的芳基或取代的雜環(huán)芳基；優(yōu)選R6、R7為氫、鹵素、CN、N02、CF 3或OCF3 ;
[0016] 進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物更優(yōu)選R1為氫；更優(yōu)選R2為環(huán)己基、叔丁基、異丙基；或 R1與R2可以通過4~6個(gè)原子的鏈相連；更優(yōu)選R3、R4分別為甲基、乙基、異丙基或叔丁基；
其中，更優(yōu)選R5為氫、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或3~ 6個(gè)碳的環(huán)烷基；更優(yōu)選R6、R7為氫或鹵素；更優(yōu)選Z為取代的雜環(huán)芳基。部分優(yōu)選的Z具 有如下結(jié)構(gòu)：
[0018] 本發(fā)明通式I和通式II的優(yōu)選化合物如下：
[0019]



[0023] 本發(fā)明的另一目的是提供了氨基磷酸酯類衍生物的制備方法，如下反應(yīng)式所示：
[0024] 式I化合物的制備：
[0026] 具體包括下列步驟：
[0027] 式III化合物或其鹽與相應(yīng)的亞磷酸二酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式I化合物，所采用 的溶劑選自苯、甲苯、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、 乙酸乙酯、四氫呋喃、四氯化碳、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N，N_二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的 一種或多種的混合溶劑，優(yōu)選四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷；偶聯(lián)反應(yīng)所使用的堿選自吡啶、 三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、碳酸鉀或碳酸鈉；反應(yīng)溫度為零下20°C至 KKTC，優(yōu)選溫度為0°C至60°C ;式III化合物的鹽為其鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸 鹽、三氟甲烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
[0028] 式II化合物的制備：
[0029]
[0030] 式IV化合物或其鹽與相應(yīng)的亞磷酸二酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式I化合物，所采用的 溶劑選自苯、甲苯、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙 酸乙酯、四氫呋喃、四氯化碳、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的 一種或多種的混合溶劑，優(yōu)選四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷；偶聯(lián)反應(yīng)所使用的堿選自吡啶、 三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、碳酸鉀或碳酸鈉；反應(yīng)溫度為零下20°C至 l〇〇°C，優(yōu)選溫度為0°C至60°C;式IV化合物的鹽為其鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、 三氟甲烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
[0031] 在上述反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R 4、R6、R7、X、Y和Z如式I和式II化合物中所定義。
[0032] 本發(fā)明的又一目的是提供了式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶 劑化物或其立體異構(gòu)體在制備抗丙型肝炎藥物中的用途。
[0033] 通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的式I和式II化合物對野生型HCV的 抑制效果顯著優(yōu)于抗丙型肝炎藥物Telaprevir和Sofosbuvir,且具有很低的細(xì)胞毒性。實(shí) 驗(yàn)結(jié)果提示，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備抗丙型肝炎藥物。
[0034] 本發(fā)明還提供了一種預(yù)防或治療丙型肝炎的藥物組合物，其中含有治療有效量的 式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可以 是普通片劑或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液、注射 劑等制劑學(xué)上常規(guī)的制劑形式。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)施例是為了 更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 化合物I-I的制備
[0038]
[0039] 將60mg化合物V溶解于2ml二氯甲烷中，室溫下滴加0. 5ml三氟乙酸，室溫?cái)?拌2小時(shí)，減壓條件下蒸除溶劑以及過量的三氟乙酸。將殘留物溶解于Iml乙腈中，加入 Iml四氯化碳、50 μ L三乙胺和Img 4-二甲氨基吡啶（DMAP)，體系降溫至-5°C，緩慢滴加 20 μ L的亞磷酸二甲酯，滴畢室溫?cái)嚢柽^夜。濃縮反應(yīng)液，向體系中加入IN鹽酸溶液，乙 酸乙酯（10ml X 3)萃取水相，無水硫酸鈉干燥，蒸干有機(jī)相得粗品，經(jīng)快速柱層析（二氯 甲烷：甲醇=60:1)得化合物1-1(37.411^，收率52%) :1!1匪1?(3001抱，]^00+0)(：13) δ 7. 98-7. 95 (m，1H)，7. 53 (s，1H)，7. 13-7. 06 (m，2H)，5. 83-5. 74 (m，1H)，5. 51 (s，1H)， 5· 36-5. 27 (m，1H)，5· 17-5. 10 (m，1H)，4· 70-4. 64 (m，1H)，4· 26 (d，J = 12Hz，1H)，4· 15 (d，J =6Hz，1H)，4. 11 (d，J = 9Hz，1H)，3. 86 (d，J = 9Hz，1H)，3. 62-3. 57 (m，4H)，3. 52-3. 36 (m， 3H)，3. 27-3. 18 (m，1H)，2. 93-2. 83 (m，1H)，2. 69 (s，3H)，2. 66-2. 63 (m，2H)，2. 18 (s，1H)， 2. 14-2. 11 (m，1H)，2. 05(s，4H)，2. 01-1. 99(m，1H)，I. 99-1. 83(m，1H)，I. 80-1. 67 (m， 7H), I. 41-1. 35(m, 10H) ；HRMS Calcd for C41H55N6O10NaPS2, [M+Na]m/z 909.3056, found 909. 3041.
[0040] 實(shí)施例2
[0041] 化合物1-2的制備
[0043] 參照實(shí)施例1的制備方法，將亞磷酸二甲酯替換成亞磷酸二乙酯制得化合物1-2 : 1HnmrOOOMHz, CDCl3) δ 10.89 (s，lH)，8. 13-8. 10 (m，2H)，7.71 (s，lH) ,7.29-7· 23 (m，lH)， 5. 87-5. 70 (m，1H)，5. 61 (s，1H)，5. 29 (t，J = 15Hz，1H)，5. 12 (t，J = 6Hz，1H)，4. 66-4. 61 (m， 1H)，4. 31-4. 27 (m，1H)，4. 19-4. 14 (m，1H)，3. 99 (s，3H)，3. 92-3. 87 (m，4H)，3. 71-3. 69 (m， 2H)，3. 27-3. 20 (m，1H)，2. 96-2. 87 (m，2H)，2. 72-2. 67 (m，1H)，2. 64 (s，3H)，2. 57-2. 54 (m， 1H)，2. 23-2. 18 (m，1H)，2. 02 (s，1H)，I. 94-1. 92 (m，2H)，I. 72-1. 64 (m，8H)，I. 41 (d，J = 3Hz，6H)，1.31-1.09(m，9H) ;HRMS Calcd for C43H58N6O10PS2, [M-l]m/z 913. 3393, found 913. 3413.
[0044] 實(shí)施例3
[0045] 化合物1-3的制備
[0047] 參照實(shí)施例1的制備方法，將亞磷酸二甲酯替換成亞磷酸二異丙酯制得化合 物 1-3 :? NMR(300MHz，CDCl3) δ 10. 23(s，1H)，8. 36(s，1H)，8. 16(s，1H)，7. 98-7. 93(m， 1H)，7· 54(s，1H)，7· 17(d，J = 3Hz，1H)，7· 06(s，1H)，5· 83-5. 75 (m，1H)，5· 53(s， 1H)，5· 36-5. 24 (m，1H)，5· 14 (d，J = 6Hz，1H)，4· 84-4. 76 (m，1H)，4· 69-4. 64 (m，1H)， 4. 61-4. 57 (m，1H)，4. 53-4. 48 (m，2H)，4. 27-4.