一種殼聚糖衍生物水凝膠及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種殼聚糖衍生物水凝膠及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 水凝膠是一類高含水但又不溶于水的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)材料，作為一種軟質(zhì)水性材料，水 凝膠具有良好的生物相容性。因此，該類材料在食品、化妝品、醫(yī)藥等多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng) 用。在水凝膠中有一類水凝膠具有溫度敏感性，如聚(N-異丙基丙烯酰胺）(PNIPAM)水凝膠， 在溫度低于25°C時(shí)溶脹，在溫度高于25°C時(shí)收縮。三嵌段共聚物PE0-PP0-TO0(商品名 Poloxamers)也具有溫敏性，隨著溫度的變化，材料會(huì)發(fā)生溶膠和凝膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，具有這 種特征的材料可以作為可注射性水凝膠使用，材料在體外為溶膠狀態(tài)，注入人體后形成凝 膠狀態(tài)，其在生物醫(yī)用領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。
[0003] 聚(N-異丙基丙烯酰胺)水凝膠和三嵌段共聚物ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0均為合成類材料，在 生物相容性和生物可降解性方面仍具有一定的局限性，因此以天然高分子為材料制備高生 物相容性水凝膠成為研究的新方向。殼聚糖是一類重要的天然多糖材料，具有高生物相容 性、可生物降解性以及廣譜抗菌性。一些研究者已經(jīng)開始采用殼聚糖制備溫敏水凝膠，專利 (中國(guó)公開號(hào)CN 102399378 B)公開了殼聚糖與β-甘油磷酸鈉組成的溫敏體系，但該體系內(nèi) 甘油磷酸鈉需要滿足一定的濃度。專利（中國(guó)公開號(hào)CN 104479150 Α)公開了一種多重交 聯(lián)多糖可注射型水凝膠的制備方法，以醛基化改性的多糖類高分子與殼聚糖反應(yīng)得到水凝 膠，但是該水凝膠沒有溫敏性。專利（中國(guó)公開號(hào)CN 104258426 Α)公開了一種可注射pH敏 感型自修復(fù)水凝膠，該水凝膠由殼聚糖和兩端醛基化的聚乙二醇構(gòu)成，兩者在室溫下短時(shí) 間混合即可形成原位凝膠，但并未涉及凝膠是否存在溫敏性。
[0004] 本發(fā)明開發(fā)了一種具有雙親性接枝嵌段結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物，嵌段結(jié)構(gòu)包含疏水 性的碳?xì)滏湺魏陀H水性的聚醚鏈段，低溫下呈溶膠狀態(tài)，高溫(如體溫)下成凝膠狀態(tài)，可作 為一種可注射型水凝膠使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種殼聚糖衍生物水凝膠及其制備方法和應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 一種殼聚糖衍生物水凝膠，其結(jié)構(gòu)式如下：
式中，m為930~1550的任意自然數(shù)，η為2~19的任意自然數(shù)，R為C8~C18的直鏈碳?xì)浠?團(tuán)。
[0007] 對(duì)應(yīng)上述結(jié)構(gòu)式的殼聚糖衍生物水凝膠的制備方法，包括以下步驟： 1) 將脂肪醇聚醚用溶劑溶解，加入二甲亞砜、吡啶和三氟乙酸，〇~5°C下混合均勻，充 分反應(yīng)； 2) 加入二環(huán)己基碳二亞胺，室溫下充分反應(yīng)，得到末端乙醛基的脂肪醇聚醚； 3) 將末端乙醛基的脂肪醇聚醚和殼聚糖溶于混合溶劑，加入氰基硼氫化鈉水溶液，充 分反應(yīng)，得到側(cè)鏈含脂肪醇聚醚結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物； 4) 在側(cè)鏈含脂肪醇聚醚結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物中加入水，得到水凝膠。
[0008] 所述脂肪醇聚醚、二甲亞砜、吡啶、三氟乙酸、二環(huán)己基碳二亞胺的質(zhì)量比為1:(1 ~4):(0.03~0.6):(0.04~0.84):(0.06~0.79)。
[0009] 步驟1)所述脂肪醇聚醚、溶劑的質(zhì)量體積比為(0.25~0.4)g: lmL。
[0010] 步驟1)所述溶劑為鹵代烴類溶劑、四氫呋喃中的至少一種。
[0011] 步驟3)所述末端乙醛基的脂肪醇聚醚、殼聚糖的質(zhì)量比為(0.04~3.6): 1。
[0012] 步驟3)所述殼聚糖的脫乙酰度在95%以上。
[0013] 步驟3)所述末端乙醛基的脂肪醇聚醚溶于混合溶劑后的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.25%~5%。
[0014] 步驟3)所述混合溶劑由醋酸與甲醇或乙醇或乙酸乙酯按體積比（0.5~2): 1組成。
[0015] 步驟3)所述末端乙醛基的脂肪醇聚醚、氰基硼氫化鈉的物質(zhì)的量比為1:(0.15~ 1)〇
[0016] 步驟4)所述水凝膠中側(cè)鏈含脂肪醇聚醚結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1% ~5%〇
[0017] 本發(fā)明的有益效果是： (1) 本發(fā)明的殼聚糖衍生物具有兩親性的-CH2CH2-(〇-CH2CH 2)n-〇-R側(cè)鏈，其中碳?xì)滏?段-R具有疏水性，聚醚鏈段_(〇-CH2CH 2)n具有親水性，該兩親性的側(cè)鏈可以破環(huán)殼聚糖的結(jié) 晶結(jié)構(gòu)，容易形成膠束聚集狀態(tài)，可以增加殼聚糖衍生物的水溶性； (2) 本發(fā)明的殼聚糖衍生物水凝膠具有溫度敏感性，低溫下呈溶膠狀態(tài)，高溫(如體溫） 下呈凝膠狀態(tài)，可作為一種可注射型水凝膠使用，在醫(yī)用材料和藥物釋放體系中具有巨大 的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0018] -種殼聚糖衍生物水凝膠，其結(jié)構(gòu)式如下：
式中，m為930~1550的任意自然數(shù)，η為2~19的任意自然數(shù)，R為C8~C18的直鏈碳?xì)浠?團(tuán)。
[0019] 對(duì)應(yīng)上述結(jié)構(gòu)式的殼聚糖衍生物水凝膠的制備方法，包括以下步驟： 1) 將脂肪醇聚醚用溶劑溶解，加入二甲亞砜、吡啶和三氟乙酸，〇~5°C下混合均勻，充 分反應(yīng)； 2) 加入二環(huán)己基碳二亞胺，室溫下充分反應(yīng)，得到末端乙醛基的脂肪醇聚醚； 3) 將末端乙醛基的脂肪醇聚醚和殼聚糖溶于混合溶劑，加入氰基硼氫化鈉水溶液，充 分反應(yīng)，得到側(cè)鏈含脂肪醇聚醚結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物； 4) 在側(cè)鏈含脂肪醇聚醚結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物中加入水，得到水凝膠。
[0020] 優(yōu)選的，對(duì)應(yīng)上述結(jié)構(gòu)式的殼聚糖衍生物水凝膠的制備方法，包括以下步驟： 1) 將脂肪醇聚醚用溶劑溶解，再加入二甲亞砜，再加入吡啶和三氟乙酸，〇~5°C恒溫?cái)?拌反應(yīng)1~1.5小時(shí)； 2) 加入二環(huán)己基碳二亞胺，室溫反應(yīng)20~30小時(shí)，過濾、減壓蒸餾、重結(jié)晶、干燥，得到 末端乙醛基的脂肪醇聚醚； 3) 將末端乙醛基的脂肪醇聚醚和殼聚糖溶于混合溶劑，滴加氰基硼氫化鈉水溶液，充 分反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)透析、凍干，凍干產(chǎn)物用丙酮抽提、抽濾、真空干燥，得到側(cè)鏈含脂肪醇聚醚 結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物； 4) 在側(cè)鏈含脂肪醇聚醚結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物中加入水，得到水凝膠。
[0021 ] 優(yōu)選的，所述脂肪醇聚醚、二甲亞砜、吡啶、三氟乙酸、二環(huán)己基碳二亞胺的質(zhì)量比 為1:(1~4):(0·03~0·6):(0·04~0·84):(0·06~0·79)。
[0022] 優(yōu)選的，步驟1)所述脂肪醇聚醚、溶劑的質(zhì)量體積比為(0.25~0.4)g:lmL。
[0023] 優(yōu)選的，步驟1)所述溶劑為鹵代烴類溶劑、四氫呋喃中的至少一種。
[0024] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟1)所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃中的至少一種。
[0025]優(yōu)選的，步驟3)所述末端乙醛基的脂肪醇聚醚、殼聚糖的質(zhì)量比為(0.04~3.6): 1〇
[0026]優(yōu)選的，步驟3)所述殼聚糖的脫乙酰度在95%以上。
[0027]優(yōu)選的，步驟3)所述末端乙醛基的脂肪醇聚醚溶于混合溶劑后的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 0.25%~5%。
[0028] 優(yōu)選的，步驟3)所述混合溶劑由醋酸與甲醇或乙醇或乙酸乙酯按體積比（0.5~ 2):1組成。
[0029]優(yōu)選的，步驟3)所述末端乙醛基的脂肪醇聚醚、氰基硼氫化鈉的物質(zhì)的量比為1: (0.15~1)〇
[0030] 優(yōu)選的，步驟4)所述水凝膠中側(cè)鏈含脂肪醇聚醚結(jié)構(gòu)的殼聚糖衍生物的質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為0.1%~5%。
[0031] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋和說明。
[0032] 實(shí)施例1: 將40g脂肪醇聚氧乙烯醚AE0-3 (分子式:H