氘代的丙型肝炎病毒ns5a蛋白抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及氘代的丙型肝炎病毒NS5A蛋白抑制劑、其制 備方法、含有該抑制劑的藥物組合物、該抑制劑及其藥物組合物在制備治療丙型肝炎病毒 感染的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] Daclatasvir是由百時美施貴寶公司開發(fā)的一種用于潛在治療丙型肝炎的新藥， 其通過抑制丙型肝炎病毒NS5A蛋白來發(fā)揮作用，目前在歐洲已獲批。Daclatasvir對HCV 的多種基因類型都達(dá)到了皮摩爾的抑制活性，其中以對la，lb和4a的抑制活性最優(yōu)。在針 對慢性病毒型丙型肝炎患者的Daclatasvir臨床I期研究中，針對基因 lb型HCV，單一的 l〇〇mg劑量可以在24h達(dá)到3. 31ogl0的病毒減少量。
[0003] 然而，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)對丙型肝炎病毒NS5A蛋白有抑制活性或更好藥效學(xué)性 能的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0006] 其中，&和私可以相同，也可以不同，各自獨(dú)立地選自c14烷基、其中部分或全部 氫被氘（D)取代的C 14烷基，前提是&或1?2中至少含有一個氘（D)原子，且式I化合物不 包括下述化合物：
[0008] 在一些實(shí)施方案中，&和1?2相同，選自其中部分或全部氫被氘（D)取代的C 14烷 基。
[0009] 在一些實(shí)施方案中，&和1?2相同，選自其中全部氫被氘（D)取代的C 14烷基。例 如 R!和 R2 均為 _CD2CD3、_CD2CD2CD3、_CD (CD3) 2、_CD2CD2CD2CD3、_CD 2CD (CD3) 2、C (CD3) 3。
[0010] 在一些實(shí)施方案中，&和1?2不同，其中&選自C14烷基，R 2選自其中部分或全部 氫被氘⑶取代的Ci 4烷基。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，&和1?2不同，其中&選自C14烷基，R 2選自其中全部氫被氘 (D)取代的C14烷基。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，&和R2不同，其中&選自甲基，R2選自其中全部氫被氣（D) 取代的 C! 4 烷基。例如 r2 選自-cd3、-cd2cd3、-cd2cd 2cd3、-CD (cd3) 2、-cd2cd2cd2cd3、-CD 2CD (C d3)2、c(cd3)3。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，&和1?2不同，其中&選自C14烷基，R 2選自其中全部氫被氘 (D)取代的Ci 4烷基，且札和R2含有相同的碳原子數(shù)目。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，&和1?2不同，其中&選自C14烷基，R 2選自其中全部氫被氘 (D)取代的Q 4烷基，且札和R2具有相同的碳原子數(shù)目和碳鏈構(gòu)造。例如札為-CH(CH3) 2， R2 為-CD(CD3)2 ;R!為-CH2CH(CH3)2, R2 為-CD2CD(CD3)2。
[0015] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，式I化合物選自下列化合物：
[0016]
[0017] 所述的"藥學(xué)上可接受的鹽"指保留了特定化合物的游離酸和堿的生物學(xué)效力而 沒有生物學(xué)不良作用的鹽。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括使式I化合物與有機(jī)酸或 無機(jī)酸反應(yīng)制備的那些鹽，包括但不限于硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、 磷酸一氫鹽、偏磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、丙 酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯 甲酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽。
[0018] 在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，藥學(xué)上可接受的鹽是二鹽酸鹽。
[0019] 本發(fā)明另一方面提供化合物a的制備方法，包括：在堿和催化劑的存在下，化合物 7和化合物8經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制得化合物a，
[0021] 其中上述反應(yīng)可在氮?dú)?、氬氣等惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行。
[0022] 其中所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或醋酸鉀。
[0023] 其中所述催化劑選自鈀催化劑，例如四（三苯基膦）鈀、醋酸鈀等。
[0024] 其中反應(yīng)溶劑選自二氧六烷、四氫呋喃、二甲醚或水中的一種或多種。
[0025] 其中化合物8可按照現(xiàn)有文獻(xiàn)公開的方法制備得到，例如按照W02010132601或 W02010148006中公開的方法進(jìn)行制備。
[0026] 再一方面，本發(fā)明提供化合物7，
[0028] 本發(fā)明再一方面提供化合物7用于制備化合物a的用途。
[0029] 本發(fā)明再一方面提供化合物7的制備方法，包括：在堿和縮合劑的存在下，化合物 5和化合物6反應(yīng)生成化合物7,所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺或N，N-二異丙 基乙胺（DIPEA)，所述縮合劑選自2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸 酯（HATU)、苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU)或Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二亞 胺（DCC)，反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、乙腈、DMF或四氫呋喃。
[0031] 其中化合物6可按照現(xiàn)有文獻(xiàn)公開的方法制備得到，例如按照W02010138791或 TO2010132538中公開的方法進(jìn)行制備。
[0032] 其中化合物5的制備方法，包括：在堿存在下，化合物3與化合物4 (即L-纈氨酸） 反應(yīng)生成化合物5,所述堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、醋酸鉀或三乙胺中的 一種或多種。
[0034] 其中化合物3的制備方法包括：在堿存在下，化合物1與化合物2進(jìn)行取代反應(yīng)， 生成化合物3,所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺或Ν，Ν-二異丙基乙胺。
[0035]
[0036] 其中化合物1和化合物2可通過市售購買獲得。
[0037] 具體的，本發(fā)明提供了化合物a的制備方法，包括如下步驟：
[0040] (1)在堿和縮合劑的存在下，化合物5和化合物6反應(yīng)生成化合物7 ;
[0041] (2)在堿和催化劑的存在下，化合物7和化合物8經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制得化合物a。
[0042] 其中，步驟（1)中所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺或N，N_二異丙基乙 胺（DIPEA)，所述縮合劑選自2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU)或Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)，反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、乙腈、DMF或四氫呋喃。
[0043] 其中，步驟（2)可在氮?dú)?、氬氣等惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行；所述堿選自碳酸氫鈉、 碳酸鈉、碳酸鉀或醋酸鉀；所述催化劑選自鈀催化劑，例如四（三苯基膦）鈀、醋酸鈀等；反 應(yīng)溶劑選自二氧六烷、四氫呋喃、二甲醚或水中的一種或多種。
[0044] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及 藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，其中所述式I化合物選自化合物 a、化合物b或化合物c。載體是"可接受的"意思是，其與制劑的其他成分相容，以及在藥學(xué) 上可接受的載體情況下，藥物中所使用的量對其接受者是無害的。
[0045] 可用于本發(fā)明藥物組合物中的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于任何助流劑、增 甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強(qiáng)劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助 懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
[0046] 本發(fā)明藥物組合物可配制成固態(tài)、半固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)制劑，如片劑、丸劑、膠囊 劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠 等。
[0047] 給予本發(fā)明藥物組合物的典型途徑包括但不限于口服、直腸、透黏膜、經(jīng)腸給藥， 或者局部、經(jīng)皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)給藥。 優(yōu)選口服給藥或注射給藥。
[0048] 本發(fā)明的藥物組合物可以采用本領(lǐng)域周知的方法制造，如常規(guī)的混合法、溶解法、 制粒法、制糖衣藥丸法、磨細(xì)法、乳化法、冷凍干燥法等。
[0049] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種其他活性化合物，其他活 性化合物包括但不限于：免疫調(diào)節(jié)劑例如干擾素類，其他抗病毒藥例如利巴韋林、金剛烷 胺、NS5A的其他抑制劑、HCV生命周期中的其它靶標(biāo)（例如解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋 白酶或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)）的抑制劑。
[0050] 本發(fā)明再一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、含有式I化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在制備治療丙型肝炎病毒（HCV)感染的藥物中的用途。在本 發(fā)明的一