一種米拉貝隆分析對照品的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成的領域，涉及一種β_3腎上腺素受體激動劑(0-3adrenergic a g 〇 n i s t)米拉貝隆制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術】
[0002] 米拉貝隆商品名為Myrbetriq，由日本安斯泰來(Astellas)制藥公司開發(fā)，于2011 年9月16日在日本上市，分子式為:C 21H24N4O2S，化學名為：（R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)_ 4' -[2_[ (2-羥基_2_苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 米拉貝隆是一種高選擇性的β-3腎上腺素受體激動劑，2012年6月28日經(jīng)美國食品 藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療成年人膀胱過度活動癥。
[0005] ΕΡ1559427、ΕΡ1440969等報道米拉貝隆的合成方法為：以對D-苦杏仁酸(化合物F) 與4-硝基苯乙胺(化合物G)為原料，在縮合劑作用下，縮合得到中間體(R)-2-羥基-Ν-[2-(4-硝基苯基）乙基]苯乙酰胺(化合物Η)，然后通過酰胺還原、硝基還原，再與2-氨基噻唑-4-乙酸(化合物D)進行縮合得到米拉貝隆(化合物Ε)，具體合成路線如Scheme 1所示：
[0007] 在合成米拉貝隆的過程中，會產(chǎn)生一種性質(zhì)與米拉貝隆非常相似的副產(chǎn)物，SP2-(2-氨基-1，3-噻唑_4_基)-4 ' _[2_(苯乙基氨基）乙基]苯乙酰胺(化合物A)，很難通過重結(jié) 晶等常規(guī)方法將其除去。因此在合成目標化合物過程中，出于監(jiān)控產(chǎn)物質(zhì)量的目的，總是需 要純凈的化合物A作為對照品，以分析目標產(chǎn)物的純度。
[0008] CN103641792報道了該副產(chǎn)物的合成方法：以苯乙酸（化合物J)與4-硝基苯乙胺 (化合物G)為原料，通過縮合反應、酰胺還原、硝基還原，再與2-氨基噻唑-4-乙酸(化合物D) 進行縮合得到化合物A，具體合成路線如Scheme 2所示：
[0010] 該方法以苯乙酸為原料，使用類似于合成米拉貝隆的方法，得到化合物A。該方法 合成步驟較長，反應復雜，成本高。因此尋求更加簡單的合成方法是現(xiàn)有技術所期望的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的化合物A，即，2-(2_氨基-1，3-噻唑-4-基)-4 '-[2-(苯乙基氨基）乙基]苯乙酰胺的合成路線，以克服現(xiàn)有技術所使用方法合成路線較長的 缺陷。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，化合物A的合成方法如Scheme 3所示，包括下述步驟：（1)在溶劑和酸 性條件下，氫氣氣氛中，在催化劑作用下，化合物B反應得到化合物C; (2)在溶劑和酸性條件 中，在縮合劑作用下，將化合物C與化合物D縮合得到化合物A。
[0014] 步驟(1)中，將化合物B溶于有機溶劑I中，在酸性條件下，氫氣氣氛中，由催化劑作 用下進行反應，得到化合物C。反應完畢后，過濾，濾液減壓抽除溶劑，加入碳酸鈉、二氯甲烷 或乙酸乙酯攪拌，分液，有機相水洗，干燥，減壓抽除溶劑，重結(jié)晶得到化合物C粗品。
[0015] 可以用于步驟(1)的有機溶劑I可以選自鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醚類溶劑、 酯類溶劑、羧酸類溶劑、酮類溶劑、亞砜類溶劑。其中優(yōu)選鹵代烴、酯類和羧酸類溶劑，更優(yōu) 選酯類和乙酸，最優(yōu)選由二者組成的混合溶劑。本發(fā)明的一個難點在于，需要將兩種官能團 同時轉(zhuǎn)化，即，將羥基碳轉(zhuǎn)化成亞甲基，將硝基轉(zhuǎn)為氨基。因此反應環(huán)境要考慮這兩種反應 的具體特點。發(fā)明人經(jīng)過大量摸索，獲得了可以較好實施的方案。
[0016] 在一種具體實施方案中，以乙酸為溶劑，加入適量硫酸，采用氫氣還原法，以蘭尼 鎳或鈀-碳為催化劑，其中優(yōu)選10%鈀-碳?；衔顱的質(zhì)量與有機溶劑的體積比為1:10-1: 30，優(yōu)選為1:20。本方案中，化合物B與硫酸的摩爾比非常關鍵，優(yōu)選的范圍為1:1 -1:3，最優(yōu) 選為I: I. 2。偏離這個比例，反應收率會顯著下降。催化劑的質(zhì)量是化合物B的5%-40%，優(yōu) 選15-25 %，最優(yōu)選為20 %。反應溫度在0°C_60°C之間，優(yōu)選35-45°C，最優(yōu)選為38-40°C。采 用這種反應條件，可以反應體系在恒定溫度下維持3-8小時。
[0017]在另一種更加優(yōu)選的實施方案中，用乙酸乙酯和乙酸按3:1-1.5的體積比配成復 合溶劑，用98%濃硫酸提供強酸性反應環(huán)境，化合物B與硫酸的摩爾比為1:0.2-0.5,其中優(yōu) 選0.2-0.3。在反應體系中加入化合物B摩爾量60 %的無水硫酸鈣。采用該方案可以使用較 少量的溶劑，化合物B的質(zhì)量與復合有機溶劑的體積比可以在1:3-10之間，通常1:5-9即已 足夠。反應可以在30-60°C中反應2-10小時。可以在恒定的溫度下進行。作為優(yōu)選，可以現(xiàn)在 50-60°C反應1-2小時，然后在40°C以下反應1-2小時。采用這種實施方式，后處理較為簡單， 收率也較高。反應結(jié)束后，過濾，減壓抽濾除去溶劑，加入少量10 %碳酸鈉溶液，用有機溶劑 分液，然后處理有機相，得到終產(chǎn)物。
[0018] 步驟(2)中，在水中，酸性條件下，縮合劑的作用下，將化合物C與化合物D進行縮合 反應，得到化合物A。反應完畢后加入堿性物質(zhì)游離，過濾，重結(jié)晶得到化合物A。
[0019] 其中，所用的酸性物質(zhì)為無機酸，優(yōu)選為鹽酸。所述的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3_二甲胺基丙基)-3_乙基碳二亞胺(EDCI)、0-(苯并 三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鑰六氟磷酸鹽(HBTU)，優(yōu)選為1-(3_二甲胺基丙基)-3_乙基 碳二亞胺(EDCI)。所述的堿性物質(zhì)為無機堿，優(yōu)選為氫氧化鈉。所述的化合物C的質(zhì)量與水 的體積比為1:5-1:20。優(yōu)選為1:15。所述的化合物C與酸性物質(zhì)的摩爾比為1:1-1: 5。優(yōu)選為 1:2.3。所述的化合物C與縮合劑的摩爾比為1:1 -1:1.5。優(yōu)選為1:1.3。所述的化合物C與化 合物D的摩爾比為1:1-1: 5。優(yōu)選為1:1.3。所述的化合物C與堿性物質(zhì)的摩爾比為1:1-1: 5。 優(yōu)選為1:3。所述的反應溫度為0°C_60°C。優(yōu)選為15°C。
[0020 ]本發(fā)明通過對米拉貝隆合成工藝進行優(yōu)化，并從米拉貝隆工藝中的中間體化合物 B開始合成，得到米拉貝隆雜質(zhì)化合物A。該方法操作簡單，并大大降低了成本。
【具體實施方式】
[0021] 以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但不應構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
[0022] 實施例1
[0023] 4-[2_(苯乙基氨基）乙基]苯胺的制備
[0024]將2.(^(6.2謹〇1)化合物8、0.48?(1/(：(10%，含水68.14%)、0.748(7.4111111〇1)濃硫 酸與40mL冰乙酸混合，通入氫氣，加熱至38°C反應5h JLC檢測反應完畢后，過濾，減壓抽除 溶劑，加入15mL 20 %碳酸鈉溶液，IOmL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取（IOmL X 2 )，合 并有機相，用飽和食鹽水洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓抽除溶劑，粗品通過