作為dpp-4抑制劑的苯并六元環(huán)衍生物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域；具體地說，本發(fā)明涉及新型的苯并六元環(huán)衍生物，其合 成方法及其在制備治療2型糖尿病以及相關疾病的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 糖尿病（Diabetes Mellitus，DM)是一種血液中葡萄糖（血糖）水平增高為特征的 代謝疾病，是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用而引起的一種緩慢進展性疾病。隨著人們生 活水平的提高，糖尿病患者人數快速增加。據國際糖尿病聯盟統計，2012年全球約有3. 71 億糖尿病患者，而中國糖尿病人數達到9000萬，成為全球患病人數最多的國家（Wild，S.; Roglic，G. ;Green, A. ;Sicree，R. ;King，H. Diabetes Care. 2004, 27, 1047-1053·)。每年全 世界約有380萬人死于糖尿病，與艾滋病一起并列排在僅次于腫瘤、心血管疾病之后第三 位。
[0003] 根據發(fā)病機制，糖尿病可分為1型和2型。1型糖尿病主要由于自身免疫對胰島 β細胞破壞后造成內源性胰島素分泌不足，即胰島素絕對缺乏，患者需要通過胰島素來治 療。2型糖尿病是由于胰島β細胞功能障礙等原因引起胰島素分泌減少或者是胰島素抵抗 (Insulin Resistance)，即，胰島素相對缺乏而導致糖、蛋白質和脂肪代謝異常。
[0004] 對糖尿病的治療臨床上主要采用多種口服降糖藥和胰島素補充來延緩糖尿病進 程。然而，這些方法有時無法達到預期治療效果，且存在誘發(fā)低血糖、心血管疾病等副作用， 對損傷的胰島細胞也沒有保護作用。隨著對糖尿病的發(fā)病機制的深入了解，依據發(fā)病關鍵 靶點作用機制尋找有效的降糖藥物成為研究熱點。
[0005] 二肽基肽酶_4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)已經證明是治療2型糖尿病的 有效祀點，它能迅速降解腸胰島素血糖素樣肽-I (glucagon-like peptide 1，GLP-1)和葡 萄糖依賴性膜島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)等多 種重要的腸促胰島素（Incretin)，從而導致胰島素分泌不足。因此，DPP-4抑制劑可以提高 GLP-1和GIP的活性，促進胰島素分泌，降低血糖。
[0006] 臨床試驗表明，DPP-4抑制劑可以降低血糖水平，增加葡萄糖耐量，且沒 有出現體重增加和低血糖等副作用。目前，已應用于臨床的DPP-4抑制劑有西格 列?。⊿itagliptin)、沙格列?。⊿axagliptin)、維格列?。╒ildagliptin)、阿格列 ?。ˋlogliptin)和利格列?。↙inagliptin)(Havale，S.H. ;Pal，M.Bioorg.Med. Chem. 2009, 17, 1783-1802 ；Gupta, R. ；ffalunj, S. S. ；Tokala, R. K. ；Parsa, K. V. ；Singh, S. K. ;Pal,M. Curr. Drug. Targets, 2009, 10, 71-87.)。作為 DPP-4 抑制劑的降糖藥物已經是降 糖藥物市場的主導，例如默沙東公司的西格列汀在2009年銷售額達到131億美元，是唯一 突破百億元降糖藥物。
[0007] 然而，目前所有上市的DPP-4抑制劑都處于專利保護期內，還有多種新型DPP-4抑 制劑處于臨床元研究階段。因此，本領域急需研發(fā)新型、高效、低毒性的DPP-4抑制劑。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種具備全新結構的、高效、低毒、能夠作為新型DPP-4抑 制劑的化合物，包含所述化合物的藥物組合物、所述化合物的制備方法以及所述化合物在 制備預防或治療DPP-4相關疾病的藥物中的用途。
[0009] 在第一方面，本發(fā)明提供通式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或前藥，或其 光學活性異構體或溶劑化物：
[0010]
[0011] 式中：
[0012] X 選自 CH2、0、S、NH ;
[0013] A是未取代的苯環(huán)或帶有1~5個取代基的苯環(huán)，每個取代基獨立的選自鹵素、氰 基、羥基、Cp6烷基或被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個F取代的Cp 6烷基、Cp6烷氧基或 被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個F取代的烷氧基；
[0014] A還可選自具有1-4個取代基的含氮、硫五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，各取代基 獨立選自鹵素、氰基、硼酸基；
[0015] A雜環(huán)選自以下結構：
[0016]
[0017] R為H、鹵素、氰基、羥基、(；~6烷基或含1~5個F原子Cp6烷基、(^~6烷氧基或 含1~5個F原子Cp 6烷氧基，η = 1-2 ;
[0018] 環(huán)Β不存在或選自芳香苯環(huán)、芳雜環(huán)、飽和或不飽和的五元六元環(huán)、含氮、氧和硫 的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，其取代基&獨立選自羰基、鹵素、氰基、羥基、Cp 6烷基、 G~i。烷氧基（優(yōu)選Ci烷氧基）、Ci。含稀鍵、塊鍵的烷氧基、任選取代的節(jié)氧基、ci~ 1Q 烷基甲酰氧基、Q ~ 3烷氧基甲氧基、雙取代基OCH 2CH20和0CH20、C00H、Q ~ 6烷氧甲?；?基甲?；?、氨基、NR2R3、Q ~ 5烷基甲酰胺基、C 3 ~ 5烷基內酰胺基、C i ~ 6烷基磺酰胺基、C 3 ~ 5 烷基內橫醜胺基、疏基、Ci ~ 5烷基疏基、C i ~ 5烷基橫醜基、C 3 ~ 5環(huán)烷基橫醜基、c i ~ 5烷基亞 磺?；?，m = 1~4 ;
[0019] R2、R3獨立選自C 烷基，或者，R2、R3-起形成取代或未取代的五元或六元環(huán)烷 基、或含Ν、0的取代或未取代的五元或六元雜環(huán)基。
[0020] 在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供通式（II)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽 或前藥，或其光學活性異構體或溶劑化物：
[0021]
[0022] 其中，
[0023] X 選自 CH2、0、S、NH ;
[0024] A是帶有1~5個取代基的苯環(huán)，每個取代基獨立的選自鹵素、氰基、羥基、Q ~ 6烷 基或被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個F取代的烷基、Cpf；烷氧基或被鹵素、優(yōu)選F，更 優(yōu)選1~5個F取代的Q 烷氧基；
[0025] R4獨立選自H、羥基、F、氰基；
[0026] R5為鹵素、氰基、羥基、巰基、C^6烷基或含1~5個F原子Cp6烷基、C^ 6烷氧 基、羥基、(^^。烷基甲酰氧基、CpJI氧基甲氧基、C00H、Cb6烷氧甲?；?、氨基甲酰基、氰基 甲基甲?；?、乙酰氨基甲基甲?；?、2-吡咯甲?；?、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-嗎 啡啉甲?；?、1-哌嗪甲?；?、Q ~6烷硫基或含1~5個F原子C i ~6烷硫基、C i ~ 6烷亞磺酰 基、Q ~ 6烷磺?；?、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰內胺、N- 丁磺 酰內胺、4-嗎啡啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺?；哙夯?、3, 3-二氟四氫吡咯 基、2-氨基甲?；哙せ?、3-吡唑氨基，q = 1~4。
[0027] 在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供通式（III)所示化合物，或其藥學上可接受的 鹽或前藥，或其光學活性異構體或溶劑化物：
[0028]
[0029] 其中，
[0030] X 選自 0、S、NH;
[0031] R4獨立選自H、羥基；
[0032] R6、R7為獨立選自氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、C i ~ 2烷氧基、C i ~ 2烷基甲酰氧基、C i ~ 3烷氧基甲氧基、C00H、Cp2烷氧甲?；?、氨基甲?；?、氰基甲基甲?；?、乙酰氨基甲基甲酰 基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲?；?、4-嗎啡啉甲酰基、1-哌嗪甲?；⒓?硫基、甲基亞磺酰基、甲磺?；被⒁阴０被?、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰內 胺、N- 丁磺酰內胺、4-嗎啡啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺?；哙夯?、3, 3-二 氟四氫吡咯基、2-氨基甲?；哙せ?、3-吡唑氨基；
[0033] 匕礦和尺^獨立選自氫彳^~氰基。
[0034] 在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供選自下組的化合物或其藥學上可接受的鹽 或前藥：
[0035]

[0037] 在其它優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供選自下組的化合物或其藥學上可接受的鹽 或前藥：
[0038]
[0040] 在第二方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發(fā)明第一方面 所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
[0041] 在優(yōu)選的實施方式中，所述藥物組合物是適于口服的劑型，包括但不限于片劑、溶 液劑、混懸液、膠囊劑、顆粒劑、粉劑。
[0042] 在第三方面，本發(fā)明提供本發(fā)明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的 用途，所述化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備抑制DPP-4的藥物、治療或預防二肽基 肽酶-4 (DPP-4)相關疾病的藥物，或作為利尿劑或治療和預防炎癥的藥物。
[0043] 在優(yōu)選的實施方式中，所述二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)相關的疾病是糖尿病、糖耐量 異常、腸道病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、肥胖或代謝綜合征。
[0044] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，所述糖尿病是非胰島素依賴的2-型糖尿病。
[0045] 在第四方面，本發(fā)明提供本發(fā)明第一方面所述化合物的制備方法，所述方法包括 以下步驟：
[0046]
[0047]
[0048] 其中，父^^^~^如上文所定義。
[0049] 應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0050] 發(fā)明人經過廣泛而深入的研究，出乎意料地發(fā)現一批具有DPP-4抑制活性的新型 苯并六元環(huán)衍生物；經分子水平活性評價，本發(fā)明化合物對DPP-4的抑制活性IC5。值達到 nM級別；從而得到結構全新、活性優(yōu)異的新DPP-4抑制劑；經過動物實驗研究，發(fā)現本發(fā)明 的化合物相比于現有技術中具有類似活性的化合物還能具備非常有益的體內效果，例如優(yōu) 異的長效性。在此基礎上完成了本發(fā)明。
[0051] 基團定義
[0052] 本文中涉及到的一些基團定義如下：
[0053] 本文中，"烷基"指碳鏈長度為1-10個碳原子的飽和的支鏈或直鏈烷基，優(yōu)選的烷 基包括2-8、1-6、1-4個碳原子、3-8個碳原子、1-3個碳原子不等的烷基。烷基的例子包括 但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、庚基等。
[0054] 烷基可以被1個或多個（例如2、3、4或5個）取代基取代，例如被鹵素或鹵代烷 基取代。例如，烷基可以是被1-5個氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的 烷基。
[0055] 本文中，"烷氧基"指被烷基取代的氧基。優(yōu)選的烷氧基是1-6個碳原子的烷氧基， 更優(yōu)選為1-4個碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
[0056] 本文中，"鹵素原子"或"鹵素"指氟、氯、溴和碘。
[0057] "芳基"指含有6到14個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族基團，包括苯基、萘基、菲 基、蒽基、茚基、莽基、四氫化萘基、二氫化茚基等。芳基可任選地被1-4個（例如，1、2、3或 4個）選自以下的取代基取代：鹵素 、Q 4醛基、C i 6烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、鹵 素取代的烷基（例如三氟甲基）、羧基、C14烷氧基、乙氧甲?；?、N(CH 3)和C14?；?、雜環(huán) 基或雜芳基等。
[0058] 本文中，"芳烷基"指被芳基取代的烷基，例如被苯基取代的Q 6烷基。芳烷基的例 子包括但不限于芳基甲基、芳基乙基等，例如芐基、苯乙基等。
[0059] 例如，芳基可以被1-3個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、C1-4烷氧基、C14烷 基、-N02、-NH2、-N (CH3) 2、羧基、和乙氧甲酰基等。
[0060] 本文所用的"5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)"包括但不限于含有1-3個選自0、S和 N的雜原子的雜脂環(huán)或雜芳環(huán)，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪 唑基、三唑基、噁唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基等。
[0061] 本文所用"雜芳環(huán)"或"雜芳基"是指含有5-14個環(huán)原子，并且有6個，10個或14 個電子在環(huán)體系上共用。而且所含環(huán)原子是碳原子和從氧、氮、硫中任選的1-3個雜原子。 有用的雜芳基包括哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基 等。
[0062] 5元或6元雜環(huán)可任選地被1-5個（例如，1、2、3、4或5個）選自以下的取代基取 代：鹵素 、Q 4醛基、C i 6直鏈或支鏈烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、鹵素取代的烷基 (例如三氟甲基）、羧基、Q 4烷氧基、乙氧甲酰基、N (CH 3)和C1-4?；?br>[0063] 本文中，"任選取代的"指其所修飾的取代基可任選地被1-5個（例如，1、2、3、4或 5個）選自以下的取代基取代：鹵素、C14醛基、C16直鏈或支鏈烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、 羥甲基、鹵素取代的烷基（例如三氟甲基）、羧基、Q 4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH 3)和C1-4 ?；?br>[0064] 本發(fā)明所述苯并六元環(huán)衍生物是通式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前 藥，或其光學活性異構體或溶劑化物：
[0065]
[0066] 式中：
[0067] X 選自 CH2、0、S、NH ;
[0068] A是未取代的苯環(huán)或帶有1~5個取代基的苯環(huán)，每個取代基獨立的選自鹵素、氰 基、羥基、Cp6烷基或被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個F取代的Cp 6烷基、Cp6烷氧基或 被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個F取代的烷氧基；
[0069] A還可選自具有1-4個取代基的含氮、硫五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，各取代基 獨立選自鹵素、氰基、硼酸基；
[0070] A雜環(huán)選自以下結構：
[0071]
[0072] R為H、鹵素、氰基、羥基、(；~6烷基或含1~5個F原子Cp6烷基、(^~6烷氧基或 含1~5個F原子Cp 6烷氧基，η = 1-2 ;
[0073] 環(huán)Β選自不存在或芳香苯環(huán)、芳雜環(huán)、飽和或不飽和五元六元環(huán)、或含氮、氧和硫 的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，其取代基&獨立選自羰基、鹵素、氰基、羥基、Cp 6烷基、 G~i。烷氧基（優(yōu)選Ci烷氧基）、Ci。含稀鍵、塊鍵的烷氧基、任選取代的節(jié)氧基、ci~ 1Q 烷基甲酰氧基、Q ~ 3烷氧基甲氧基、雙取代基OCH 2CH20和0CH20、C00H、Q ~ 6烷氧甲?；?基甲?；?、氨基、NR2R3、Q ~ 5烷基甲酰胺基、C 3 ~ 5烷基內酰胺基、C i ~ 6烷基磺酰胺基、C 3 ~ 5 烷基內橫醜胺基、疏基、Ci ~ 5烷基疏基、C i ~ 5烷基橫醜基、C 3 ~ 5環(huán)烷基橫醜基、c i ~ 5烷基亞 磺?；琺 = 1~4 ;
[0074] R2、R3獨立選自C 烷基，或者，R 2、R3-起形成取代或未取代的五元或六元環(huán)烷 基、或含Ν、0的取代或未取代的五元或六元雜環(huán)基。
[0075] 在具體實施例中，本發(fā)明的化合物是通式（II)所示化合物或其藥學上可接受的 鹽或前藥，或其光學活性異構體或溶劑化物：
[0076]
[0077] 其中，
[0078] X 選自 CH2、0、S、NH ;
[0079] A是帶有1~5個取代基的苯環(huán)，每個取代基獨立的選自鹵素、氰基、羥基、Q ~ 6烷 基或被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個F取代的烷基、Cpf；烷氧基或被鹵素、優(yōu)選F，更 優(yōu)選1~5個F取代的Q 烷氧基；
[0080] R4獨立選自H、羥基、F、氰基；
[0081] R5為鹵素、氰基、羥基、巰基、(^~6烷基或含1~5個F原子Cp6烷基、Cp 6烷氧 基、Cp3烷氧基甲氧基、羥基、C00H、Cb6烷氧甲?；被柞；?、氰基甲基甲?；⒁阴０?基甲基甲?；?-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲?；?、4-嗎啡啉甲?；?、1-哌嗪 甲?；?、Q ~ 6烷硫基或含1~5個F原子C i ~ 6烷硫基、C i ~ 6烷亞磺?；?、C i ~ 6烷磺酰基、氨 基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰內胺、N- 丁磺酰內胺、4-嗎啡啉基、 N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺?；哙夯?、3, 3-二氟四氫吡咯基、2-氨基甲?；哙?基、3-吡挫氨基，q = 1~4。
[0082] 在結構通式（II)中，化學構型如Ila和lib所示，A和NH2為反式構型，飽和六元 環(huán)上兩個手性碳以*標記：
[0083]
[0084] 在優(yōu)選的實施方式中，絕對構型為Ila。
[0085] 在具體的實施方式中，本發(fā)明的化合物是通式（III)所示化合物或其藥學上可接 受的鹽或前藥，或其光學活性異構體或溶劑化物：
[0086]
[0087] 其中，
[0088] X 選自 0、S、NH;
[0089] R4獨立選自Η、羥基；
[0090] R6、R7為獨立選自氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、C i~2烷氧基、C i~2烷基甲酰氧基、C卜 3烷氧基甲氧基、COOH、Cp2烷氧甲?；?、氨基甲?；⑶杌谆柞；?、乙酰氨基甲基甲酰 基、2-吡咯甲?；?、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-嗎啡啉甲酰基、1-哌嗪甲?；?、甲 硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；被⒁阴０被?、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰內 胺、N- 丁磺酰內胺、4-嗎啡啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺?；哙夯?, 3-二 氟四氫吡咯基、2-氨基甲?；哙せ?、3-吡唑氨基；
[0091] 匕礦和尺^獨立選自氫彳^~氰基。
[0092] 本發(fā)明化合物的通用制備方法如下：
[0093]
[0094] 在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物如下所示：
[0095]

[0097] 在其它優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明還提供如下所示的化合物：
[0098]
[0099]
[0100] 化合物都含一個以上手性碳，可以以光學純異構體和對映異構體存在，本發(fā)明包 括所有形式。
[0101] 本領域技術人員鑒于本發(fā)明的教導以及現有技術知識可以知曉，可以在本發(fā)明化 合物的官能團上進行衍生，從而得到能在體內轉化為母體化合物的衍生物。
[0102] 本發(fā)明也涉及前面通式（I)~（III)的制備方法，現以（III)的制備方法進行描 述：
[0103]
[0104] 氨基化合物（III)的還原采用通常的還原工藝，比如在溶劑如甲醇、乙醇中的催 化加氫還原反應，催化劑采用雷尼鎳、金屬Pd或金屬鉑等；常規(guī)的金屬和酸及酸式鹽還原 條件，常用金屬包括Zn、Fe，所用酸包括鹽酸、硫酸、醋酸，酸式鹽如氯化銨等。還原反應溫 度在20~80°C。
[0105]
[0106] 硝基化合物（IV)由硝基雙鍵化合物（III)還原制備，采用硼氫化鈉在混合溶劑中 進行，混合溶劑為THF和甲醇，比例20:1~1:1 ;還原反應溫度在20~80°C。
[0107]
[0108] 硝基雙鍵化合物（III) (X = S，0, NH，CH2)的制備采用類似邁克爾加成方法，在中 性~堿性條件下由硝基乙烯基苯（VI)和相應鄰位富電子基團X的醛基化合物（VII)縮合 而得。堿性催化劑包括有機堿三乙胺、二異丙基乙胺、三乙烯基二胺，金屬堿包括格式試劑、 丁基鋰、LDA等。反應溫度-80°C~80°C。
[0109]
[0110] 硝基乙烯基苯（VI)由取代苯甲醛和硝基甲烷縮合制備，所用堿包括無機堿NaOH、 Κ0Η，有機堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、三乙烯基二胺。
[0111] 在本發(fā)明的結構全新的化合物的基礎上，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該組 合物含有治療有效量的本發(fā)明式I、II或III所示化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學 上可接受的載體或賦形劑。
[0112] 本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽的例子包括但不限于無機和有機酸鹽，例如鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽和草 酸鹽；以及與堿例如鈉羥基、三（羥基甲基）胺基甲烷（TRIS，胺丁三醇）和N-甲基葡糖胺 形成的無機和有機堿鹽。
[0113] 雖然每個人的需求各不相同，本領域技術人員可確定本發(fā)明藥物組合物中每種活 性成分的最佳劑量。
[0114] 本發(fā)明的藥物組合物可被配制成適合各種給藥途徑的制劑形式，包括但不限于被 配制成用于口服，腸外，皮下，靜脈，肌肉，腹腔內，透皮，口腔，鞘內，顱內，鼻腔或外用途徑 給藥的形式，用于治療DPP-4相關疾病。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物配制成口服 給藥形式。給藥量是有效地改善或消除一個或多個病癥的藥量。對于特定疾病的治療，有 效量是足以改善或以某些方式減輕與疾病有關的癥狀的藥量。這樣的藥量可作為單一劑量 施用，或者可依據有效的治療方案給藥。給藥量也許可治愈疾病，但是給藥通常是為了改善 疾病的癥狀。一般需要反復給藥來實現所需的癥狀改善。藥的劑量將根據病人的年齡，健 康與體重，并行治療的種類，治療的頻率，以及所需治療效益來決定。
[0115] 本發(fā)明的藥物制劑可以給予任何哺乳動物，只要他們能獲得本發(fā)明化合物的治療 效果。在具體的實施方式中，所述哺乳動物中是人。
[0116] 本發(fā)明的化合物或其藥物組合可用于治療與預防二肽基肽酶_4(DPP-4)相關的 疾病。在具體的實施方式中，DPP-4相關的疾病主要包括：糖尿病，尤其是非胰島素依賴的 2-型糖尿病、糖耐量異常、腸道病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、肥胖或代謝綜合征。本發(fā)明化 合物還可以用于利尿劑或炎癥的預防和治療。
[0117] 本發(fā)明的藥物制劑可用已知的方式制造。例如，由傳統的混合，制粒，制錠，溶解， 或冷凍干燥過程制造。制造口服制劑時，可結合固體輔料和活性化合物，選擇性研磨混合 物。如果需要或必要時加入適量助劑后，加工顆?；旌衔?，獲得片劑或錠劑芯。
[0118] 合適的輔料特別是填料，例如糖類如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纖維素制劑或 鈣磷酸鹽，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；以及粘結劑，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麥淀粉， 大米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，或 聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解劑，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交聯聚 乙烯吡咯烷酮，瓊脂，或褐藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。輔助劑特別是流動調節(jié)劑和潤滑劑，例 如，硅石，滑石，硬脂酸鹽類，如鎂硬脂酸鈣，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給錠劑核芯 提供可以抵抗胃液的合適包衣。為此，可以應用濃縮糖類溶液。這個溶液可以含有阿拉伯 樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑 混合物。為了制備耐胃液的包衣，可使用適當的纖維素溶液，例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸或 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸?？上蛩幤蝈V劑核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于 識別或為了表征活性成分劑量的組合。
[0119] 基于本發(fā)明的化合物，本領域技術人員可以知曉本發(fā)明化合物的前藥也應該包括 在本發(fā)明的范圍內。本文所用的術語"前藥"具有與本領域普通技術人員通常理解的相同的 含義，即，具有藥理學活性的化合物經過化學結構修飾后得到的在體外無活性或活性較小、 在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。前藥本身沒有生物活性或 活性很低，經過體內代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|，從而能夠增加藥物的生物利用度、加強靶向 性、降低藥物的毒性和副作用。在具體的實施方式中，本發(fā)明化合物的前藥包括對本發(fā)明化 合物進行化學修飾得到的酯、酰胺等衍生物。
[0120] 在本發(fā)明的化合物以及藥物組合物的基礎上，本發(fā)明還提供一種治療或預防二肽 基肽酶-4 (DPP-4)相關的疾病的方法，所述疾病包括（但不限于）糖尿病，尤其是非胰島素 依賴的2-型糖尿病、糖耐量異常、腸道病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、肥胖或代謝綜合征。該 方法包括給予需要的對象以本發(fā)明的式I、II或III所示化合物獲取藥學上可接受的鹽，或 本發(fā)明的藥物組合物。
[0121] 給藥方法包括但不限于本領域周知的各種給藥方法，可根據患者的實際情況加以 確定。這些方法包括但不限于腸外，皮下，靜脈，肌肉，腹腔內，透皮，口腔，鞘內，顱內，鼻腔 或外用途徑給藥。
[0122] 進一步地，本發(fā)明包括本發(fā)明的式1、11或III所示化合物或其藥學上可接受的鹽 在制備治療或預防二肽基肽酶-4 (DPP-4)相關的疾病，包括（但不限于）糖尿病，尤其是非 胰島素依賴的2-型糖尿病、糖耐量異常、腸道病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、肥胖或代謝綜 合征DPP-4介導的疾病的藥物中的用途；制備抑制DPP-4的藥物中的用途；以及制備作為 利尿劑和治療和預防炎癥的藥物中的用途。
[0123] 本發(fā)明的優(yōu)點：
[0124] 1.本發(fā)明的化合物是一種結構全新的DPP-4抑制劑；
[0125] 2.本發(fā)明的化合物對DPP-4的抑制活性優(yōu)異；
[0126] 3.本發(fā)明的化合物能夠替代現有的降血糖藥物，具備極大的產業(yè)化和商品化前景 以及市場價值，經濟效益顯著。
[0127] 以下結合具體實施案例對本發(fā)明的技術方案進一步描述，但以下實施案例不構成 對本發(fā)明的限制，所有依據本發(fā)明的原理和技術手段采用的各種施用方法，均屬于本發(fā)明 范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建 議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
[0128] 實施例
[0129] 1、trans- (2RS, 3RS) _3_ 氛基 _2_ (2, 4, 5_ 二氣苯基）色滿 _5_ 酸（化合物 _1)
[0130]
[0131] TIHJW 1-1 tJ'J η'Α% ：
[0132] 將2, 4, 5-三氟苯甲醛（10g，62. 46mmol)，硝基甲烷（4mL)，甲醇（10mL)制備成溶 液；將甲醇（60mL)，水（30mL)，氫氧化鈉（2. 5N，30mL)制備成溶液，保持溫度在5°C;將前一 種溶液逐滴加入到后一種溶液中，滴加約30-60min，始終保持溶液溫度在5-10°C;滴加完后 將上述溶液滴入到氯化鋅（42. 6g，31. 25mmol)，濃鹽酸（13mL)，水（17mL)的混合溶液中，滴 加時保持溫度〇_l〇°C，滴完常溫反應2-4h ;反應完后，減壓抽濾，用40%的甲醇溶液多次洗 滌濾餅，即得產物9. 8g，產率為77%。GC-MS :203.
[0133] ^-NMR (40 0MHz, CDC13) : δ 7. 95 (d, J =