一種化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法，尤其是一種具有抗炎、抗腫瘤、降糖降脂、 抗菌等作用的化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 當今，隨著現(xiàn)代藥理學、分子生物學等理論及相關(guān)科學技術(shù)的發(fā)展，天然藥物的開 發(fā)途徑和手段也在不斷創(chuàng)新。目前，開發(fā)新藥的途徑大致有三條，即民間藥途徑、經(jīng)驗藥途 徑和分子途徑。其中隨著分子生物學、遺傳學及信息處理技術(shù)等的發(fā)展，分子途徑已逐漸成 為開發(fā)新藥的主要途徑。但是基于我國目前國情，且由于技術(shù)設(shè)備的局限性，目前民間藥途 徑、經(jīng)驗藥途徑是我國開發(fā)新藥的主要途徑，而這兩種途徑又是以藥用植物為主體。
[0003] 以藥用植物為主體發(fā)展起來的藥物，在歷史上對人類的防病治病、康復保健和生 育繁衍起到了巨大的作用。天然藥物來源途徑甚多，大多來源于植物;據(jù)估計，全球約有40 ~50萬種植物，但僅有極少部分進行過化學成分及其活性測試研究，我國也是植物資源最 豐富的國家之一，因此充分挖掘和利用自然界結(jié)構(gòu)多樣性的化合物開發(fā)新的天然藥物，促 進我國醫(yī)藥科技高速前進，開拓新的市場，推動我國天然藥物的發(fā)展，迎接醫(yī)藥經(jīng)濟全球化 挑戰(zhàn)具有重要的意義。藥用植物是開發(fā)新藥的重要來源，目前，全球批準的新藥中，接近半 數(shù)是天然藥物，藥物來自天然產(chǎn)物?，F(xiàn)今，世界上還有近60 %的人口還完全依靠植物藥來防 治疾病。
[0004] 但隨著疾病的衍變，病毒抗藥性、機體耐藥性等問題，單純的依靠某種藥用植物， 或藥用植物中所含成分為前體來研發(fā)的新藥，已遠不能滿足人們對藥物的需要。針對某種 特定的疾病，人們往往是要將兩種或兩種以上的，甚至更多的藥物同時服用才能起到一定 的治療作用。
[0005] 我國的中醫(yī)藥文化有著5000年的歷史，中藥配伍，中藥藥對理論更是我們的瑰寶。 中藥藥對理論指導化合物的合成便是研究、開發(fā)新藥的重要的民間藥途徑、經(jīng)驗藥途徑。
[0006] "藥對"是中藥方劑配伍的最小單元及相對固定兩味中藥的組合和配伍應(yīng)用，是歷 代醫(yī)家在長期臨床醫(yī)療實踐中總結(jié)的中藥配伍應(yīng)用規(guī)律，其核心作用是改善、增強臨床療 效或降低毒、副作用。傳統(tǒng)意義上藥對的研究是針對兩味藥材的量進行，單味中藥本身就是 個多成分的大復方，中藥的特色是多成分、多靶點、協(xié)同作用。近年對藥對的配伍研究，揭示 了藥對間多成分的相互影響，探索其增效、減毒的作用機制；中藥治療起效的物質(zhì)基礎(chǔ)是其 所含的有效成分，這有效成分間的相互影響就是藥對研究的精髓。
[0007] 從1998年起我們對《太平圣惠方》中的古方"厚樸丸"進行新藥開發(fā)，至2010年取得 "黃厚止瀉滴丸"的新藥證書（國藥證字Z20100004)和生產(chǎn)批件(2010S00384)，研究發(fā)現(xiàn)"黃 厚止瀉滴丸"組方配伍的實質(zhì)就是"黃連-厚樸"、"黃連-木香"、"厚樸-干姜"、"黃連-干姜" 這幾個藥對的相互配伍組合;其中處方中最核心的藥對是"黃連-厚樸"藥對;此藥對中最核 心的有效成分是黃連素和厚樸酚，由此引發(fā)了用藥對增效、減毒理論指導黃連素和厚樸酚 這兩化合物進行合成或拼接的構(gòu)思，嘗試這樣的拼接后能否起到增效、減毒的結(jié)果;能否將 黃連中的黃連素與厚樸中的厚樸酚以不同母核比拼接在一起成為一個新的能增效、減毒的 "多核分子"，本專利中的多核分子化合物D既是在本理論指導下，將兩分子的黃連素與單分 子的厚樸酚有目的得，選擇性的拼接在一起，構(gòu)成一個全新的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于基于上述技術(shù)背景而提供一種新的化合物，所述化合物是將小 檗紅堿和厚樸酚通過特定的手段、以不同母核比拼接在一起而形成的，其具有更好的抗炎、 抗腫瘤抗癌、降糖降脂、抗菌等作用。同時，本發(fā)明還提供所述化合物的制備方法及用途。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0010]
[0011] 本發(fā)明所述化合物，采用小檗紅堿和厚樸酚為原料，經(jīng)過特殊的反應(yīng)合成而成，所 述化合物中含有兩分子的小檗紅堿和單分子的厚樸酚，構(gòu)成特殊構(gòu)型的三核分子結(jié)構(gòu)，所 述分子中甲氧基的存在，使得本發(fā)明化合物中具有抗氧化、清除自由基的作用，從而起到延 緩衰老的效果。分子中中厚樸酚母核中烯丙基的存在，使得本發(fā)明化合物具有中樞神經(jīng)的 作用，小檗紅堿母核中季銨(氮離子)的存在，使得本發(fā)明化合物具有抗腫瘤、降糖的作用。
[0012] 本發(fā)明化合物采用小檗紅堿和厚樸酚為原料，實踐中所述小檗紅堿可由黃連素中 的小檗堿制備所得，也可直接購于市場;所述厚樸酚來源于厚樸。所述厚樸時廣泛使用的一 味中藥，臨床多用來治療細菌感染炎癥和胃腸道疾病等，其主要成分是厚樸酚及其異構(gòu)體， 具有多方面的藥理作用，如有中樞性肌肉松弛、中樞神經(jīng)抑制、抗炎、抗菌、抗?jié)?、抗氧化?抗腫瘤、急速調(diào)節(jié)作用等。本發(fā)明將小檗紅堿與厚樸酚結(jié)合一起，并通過特定的摩爾比及特 定的反應(yīng)條件制備而成，所述化合物具有特定的三核分子結(jié)構(gòu)，在能夠顯著降低黃連素中 小檗堿毒性的基礎(chǔ)上，更能起到增效減毒的作用，在抗炎、抗腫瘤、降糖降脂、抗菌和心腦血 管疾病等方面具有更好的效果。
[0013] 另外，本發(fā)明還提供了一種如上所述化合物的制備方法，所述制備方法包括以下 步驟：
[0014] (1)將式(1)的化合物與溴代劑在溶劑A中進行溴代反應(yīng)，得到式(2)的化合物；
[0015] (2)將步驟（1)得到的式（2)的化合物在堿催化劑A和相轉(zhuǎn)移催化劑A的共同作用 下，與式(3)的化合物在溶劑B中發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到式(4)的化合物；
[0016] (3)將步驟(2)得到的式(4)的化合物在堿催化劑B和相轉(zhuǎn)移催化劑B的共同作用，
[0017] 與式(2)的化合物在溶劑C中發(fā)生二次親核取代反應(yīng)，得到式(5)的化合物，即為本發(fā)明化合 物；
[0018]
[0019] 本發(fā)明所述化合物的制備方法，通過特定的方法將特定比例的小檗紅堿和厚樸酚 母核合成拼接在一起，從而形成一種具有特定結(jié)構(gòu)的三核分子結(jié)構(gòu)，這種拼接并不是盲目 的，而是在中藥藥對理論、中醫(yī)藥臨床用藥經(jīng)驗的指導下，有目的、有選擇的將二者按照特 定的比例結(jié)合一起，發(fā)現(xiàn)所形成特定結(jié)構(gòu)的三核分子結(jié)構(gòu)的化合物具備增效減毒的效果。 本發(fā)明所述制備方法操作簡單，能夠快速高效得到本發(fā)明的化合物。
[0020] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟（1)中的溴代劑為 1，2-二溴乙烷，1，2-二碘乙烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴丁烷、1，2-二碘丁烷、1，2-二氯丙 烷、1，2_二溴己烷中的至少一種。作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的更優(yōu)選實施方式，所 述步驟(1)中的溴代劑為1，2_二溴乙烷。當所述溴代劑選擇1，2_二溴乙烷時，所述1，2_二溴 乙烷分子中的兩個碳既可以克服分子間的阻力，保證親核取代反應(yīng)的發(fā)生，又保持了所合 成化合物的穩(wěn)定性，避免其在體內(nèi)不穩(wěn)定而分解。
[0021] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟(2)和步驟(3)中的 堿催化劑A和堿催化劑B各自獨立，分別均為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺中的至少一種。作為本發(fā)明所述化合物 的制備方法的更優(yōu)選實施方式，所述步驟(2)和步驟(3)中的堿催化劑A為碳酸鈉、所述堿催 化劑B為碳酸鉀。當所述堿催化劑A為碳酸鈉、所述堿催化劑B為碳酸鉀時，其堿性適中，而且 本申請發(fā)明人通過大量研究發(fā)現(xiàn)，當所述堿催化劑A為碳酸鈉、所述堿催化劑B為碳酸鉀時， 產(chǎn)物的收率明顯高于其他堿催化劑。
[0022] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟(2)中堿催化劑A摩 爾量與式（2)化合物的摩爾量比為0.1:1~50:1，所述步驟(3)中堿催化劑B的摩爾量與式 (4)化合物的摩爾量比為0· 1:1~20:1。
[0023] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟(2)和步驟(3)中的 相轉(zhuǎn)移催化劑A和相轉(zhuǎn)移催化劑B各自獨立，分別均為四丁基溴化銨、四丁基氟化銨、四丁基 氫氧化銨、四丁基硫酸氫銨、三(3，6-二氧雜庚基)胺、芐基三乙基溴化銨、三辛基甲基氯化 銨中的至少一種。作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的更優(yōu)選實施方式，所述步驟(2)和步 驟(3)中的相轉(zhuǎn)移催化劑A和相轉(zhuǎn)移催化劑B均為四丁基溴化銨。本申請發(fā)明人經(jīng)過大量研 究發(fā)現(xiàn)，當所述相轉(zhuǎn)移催化劑選擇四丁基溴化銨時，其催化效果明顯優(yōu)于其它相轉(zhuǎn)移催化 劑，而且四丁基溴化銨廉價易得。
[0024] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟（1)中溴代反應(yīng)的 溫度為40~100°C，反應(yīng)時間為3~15小時;所述步驟(2)中親核取代反應(yīng)的溫度為40~100 °C，反應(yīng)時間為3~15小時;所述步驟(3)中二次親核取代反應(yīng)的溫度為20~80°C，反應(yīng)時間 為5~24小時。作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟（1)中溴代反 應(yīng)溫度為70~80°C，反應(yīng)時間為8~10小時;所述步驟(2)中親核取代反應(yīng)的溫度為70~80 °C，反應(yīng)時間為8~10小時。本申請發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，當所述步驟(1)中的溴代反應(yīng)和步 驟(2)中的親核取代反應(yīng)的溫度均為70~80°C、反應(yīng)時間均為8~10小時時，既能保證收率， 又具有較好的經(jīng)濟性。
[0025] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟（1)中溶劑A與式 (1)化合物的摩爾比為5~10:1，所述溶劑A為乙腈、DMF、甲醇、丙酮、乙醇、二甲基亞砜、四氫 呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、二氧六環(huán)中的至少一種;所述步驟(2)中溶劑B與式(2)化合物 的摩爾比為5~10:1，所述溶劑B為乙腈、DMF、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、吡啶、喹啉、二甲基亞 砜、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、二氧六環(huán)中的至少一種;所述步驟(3)中溶劑C與式 (4)化合物的摩爾比為5~10:1，所述溶劑C為乙腈、DMF、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、吡啶、喹啉、 二甲基亞砜、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、二氧六環(huán)中的至少一種。作為本發(fā)明所述化 合物的制備方法的更優(yōu)選實施方式，所述溶劑A為乙腈，所述溶劑B為乙腈，所述溶劑C為 DMF。當所述溶劑A選擇乙腈時，乙腈對該步反應(yīng)的反應(yīng)物溶解性較好，且黏度小，沸點低，極 性適中，在既保證了產(chǎn)物收率的前提下，又易于后處理，回收溶劑。所述溶劑B選擇乙腈和溶 劑C選擇DMF時，具有同上所述的更佳效果。
[0026] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟（1)為:將式（1)的 化合物加入干凈的三口燒瓶中，加入溶劑A，加熱，緩慢加入溴代劑，溫度升至40-100°C，回 流反應(yīng)3~15小時，HPLC監(jiān)測反應(yīng)，原料基本反應(yīng)完全或產(chǎn)物不再增加時停止反應(yīng)，待溫度 降至50~60°C，析晶，然后抽濾、洗滌、干燥，即得式(2)的化合物。作為本發(fā)明所述化合物的 制備方法的更優(yōu)選實施方式，所述析晶可采用加入適量95%乙醇及乙酸乙酯進行析晶，析 晶后攪拌析晶lh后，再進行抽濾、洗滌、干燥。
[0027] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟(2)為:將步驟（1) 得到的式(2)化合物加入干凈的三口燒瓶中，加入溶劑B和堿催化劑A，攪拌，然后加入式(3) 的化合物和相轉(zhuǎn)移催化劑A，在溫度為40~100°C下反應(yīng)3~15小時，反應(yīng)結(jié)束后進行抽濾， 濾餅用二氯甲烷洗滌至無色，濾液旋干，加入適量丙酮、乙酸乙酯和石油醚析晶，得到沉淀 后抽濾，濾餅用乙酸乙酯、石油醚洗滌，干燥，得到式(4)的化合物。
[0028] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟(3)為:將步驟(2) 得到的式(4)的化合物加入干凈的三口燒瓶中，加入溶劑C，攪拌均勻后加入式（2)的化合 物，繼續(xù)攪拌，緩慢加入堿催化劑B，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑B，在20~80 °C下反應(yīng)5~24小時， 反應(yīng)過程中用HPLC監(jiān)測，有新的峰產(chǎn)生，經(jīng)質(zhì)譜確認，有分子量為960，961，962 (同一個同位 素峰，相疊在一起）的峰產(chǎn)生，即為本發(fā)明的化合物，其分子結(jié)構(gòu)式如式(5)。作為本發(fā)明所 述化合物的制備方法的更優(yōu)選實施方式，將得到的式(5)的化合物經(jīng)過進一步精制，得到純 度較高的本發(fā)明化合物。所述進一步精制可采用萃取、回流、重結(jié)晶等方法。
[0029] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟（1)中式（1)化合物 采用以下方法制備而成:將式(6)化合物在溶劑D中于50~300°C下反應(yīng)，使其9位甲基脫去， 得到式（η的仆,合物，
[0030]
[0031] 所述溶劑D與式（6)化合物的摩爾比為5~20:1;所述溶劑D為DMF、DMAC、DMS0、 HMPT、HEPT、NMP、二苯醚、吡啶、喹啉中的一種。
[0032] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的更優(yōu)選實施方式，所述步驟(1)中式（1)化合 物采用以下方法制備而成:將式(6)化合物置于干燥潔凈的三口燒瓶中，加入溶劑D，在電套 中加熱回流反應(yīng)，在溫度為50~400 °C下反應(yīng)，反應(yīng)過程中用HPLC監(jiān)測，至原料基本反應(yīng)完 全或產(chǎn)物不再增加，停止反應(yīng)。待溫度降至120 °C以下時，邊攪拌邊加入純的冰水，置于冰箱 中靜置析晶(溫度〇°C左右），析晶后抽濾、洗滌、干燥，即得式(1)的化合物。
[0033] 作為本發(fā)明所述化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述步驟（1)中式（1)化合物 直接購于市場。
[0034] 最后，本發(fā)明還提供了上述所述化合物在用于制備治療腫瘤、癌癥、高血糖、高血 月旨、心腦血管疾病的藥物中的用途，本發(fā)明所述化合物可用于制備治療腫瘤、癌癥、高血糖、 高血脂、心腦血管疾病的藥物。
[0035] 本發(fā)明化合物，是發(fā)明人在中藥藥對理論和中醫(yī)藥臨床用藥經(jīng)驗的指導下，有目 的、有選擇的將特定