2-(3,4-二氫異喹啉-1(2h)-亞基)乙腈類化合物及其應(yīng)用
【專利說明】2-(3,4-二氨異喧嘟-1(2H)-亞基)乙臘類化合物及其應(yīng)用 (-)技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種2-(3,4-二氨異哇嘟-U2H)-亞基）乙臘類化合物及其在單胺氧化 酶(M0)抑制劑合成中的應(yīng)用。 (二)【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和運(yùn)動(dòng)障 礙慢性疾病，常合并有行為或屯、理的異常，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量（Dauer W， Przedborski S,Parkinson's disease:mechanisms and models.Neuron,2003,39(6): 889-909.)。每年4月11日是世界衛(wèi)生組織確定的世界帕金森病日。當(dāng)前全球有一半W上的 帕金森病人在中國，總數(shù)超過200萬。我國60歲W上的老年人發(fā)病率超過1 %，但從近年來發(fā) 病及就診的患者年齡來看，正呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，"青少年型帕金森病"患者占總?cè)藬?shù)的10%。 抑郁癥是一種常見的精神病理狀態(tài)或綜合征，其程度可W從輕度的憂傷到重度的絕望、自 殺企圖等;其引發(fā)的主要原因是中樞去甲腎上腺素和5-徑色胺、多己胺運(yùn)些特定的神經(jīng)遞 質(zhì)的水平過低及其受體功能低下。它有發(fā)病率高和發(fā)病年齡廣泛的特點(diǎn)，給人們的工作和 生活造成了嚴(yán)重的影響。
[0003] 單胺氧化酶抑制劑是臨床上用于治療多種疾病的一類藥物:其中單胺氧化酶A抑 制劑主要用于治療抑郁癥，而單胺氧化酶B抑制劑主要用于治療帕金森病。單胺氧化酶抑制 劑可分為可逆性和不可逆性抑制劑，像早期的不可逆性抑制劑悶可樂、苯乙阱運(yùn)些藥物有 很強(qiáng)的副作用。因此，尋求抑制性強(qiáng)、選擇性高、毒副作用小的單胺氧化酶抑制劑已成為改 領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。
[0004] 單胺氧化酶(Monoamine oxidase,MA0,EC1.4.3.4)全名為單胺氧化還原酶，它在 大腦和周圍神經(jīng)組織中催化一些生物體產(chǎn)生的胺，氧化脫氨產(chǎn)生過氧化氨。根據(jù)底物選擇 性和對(duì)抑制劑的靈敏度，單胺氧化酶被分為A和B兩種。單胺氧化酶A對(duì)底物血清素(52HT)、 去甲腎上腺素(肥）、多己胺(M)具有高親和性;而單胺氧化酶B則對(duì)苯乙基胺(PEA)和苯甲 胺具有高親和性。研究表明它與人的多種行為和疾病有關(guān)，如抑郁癥、帕金森氏綜合癥等 (Brunner Η G,Nelen M,Breakefield X 0，et al.Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A.Science,1993, 262(5133):578-580)〇
[0005] 本發(fā)明設(shè)計(jì)與合成了一類2-(3,4-二氨異哇嘟亞基）乙臘類化合物，經(jīng)生 物活性檢測發(fā)現(xiàn)它們具有極好的單胺氧化酶抑制活性，是一類高活性的單胺氧化酶抑制 劑。 (Ξ)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是制備了一種具有極好的單胺氧化酶抑制活性的2-(3,4-二氨異哇 嘟-U2H)-亞基）乙臘類化合物（n)，W及該類化合物在單胺氧化酶(MA0)抑制劑藥物中的 應(yīng)用。
[0007] 一種2-( 3，4-二氨異哇嘟-1 (2H)-亞基）乙臘類化合物，其結(jié)構(gòu)如式（II)所示：
[000引
[0009] 其中，Ri、R2各自獨(dú)立選自H、Ci~C4烷基、面素、氣取代的。~C4烷基，并且Ri、R2不全 為H。
[0010] 本發(fā)明中，所述的Cl~C4烷基可W是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、 仲下基、叔下基，優(yōu)選為甲基。所述的面素可W是F、Cl、Br或I，優(yōu)選F、C1或化。所述的氣取代 的Cl~C4烷基，可W是氣取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基、叔下 基，其中氣可W是單取代或多取代，優(yōu)選為全氣取代的Cl~C4烷基，如立氣甲基。
[0011] 本發(fā)明優(yōu)選所述的2-(3,4-二氨異哇嘟-U2H)-亞基）乙臘類化合物（Π )為下列之 -* ·
[0012]
[OOU]本發(fā)明所述的式（Π )所示的2-(3,4-二氨異哇嘟-U2H)-亞基）乙臘類化合物可通 過現(xiàn)有文獻(xiàn)公開的方法進(jìn)行制備，其反應(yīng)路徑如下：
[0014]
[0015] 式(I)、式(IV)中，ri、r2 的定義同式(II)。
[0016] 本發(fā)明所述的2-(3,4-二氨異哇嘟亞基）乙臘類化合物具有極好的單胺氧 化酶(尤其是單胺氧化酶B)抑制活性，可用于制備單胺氧化酶(尤其是單胺氧化酶B)抑制 劑。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于提供了一類具有極好的單胺氧化酶抑制 活性尤其是單胺氧化酶B抑制活性的2-(3,4-二氨異哇嘟-U2H)-亞基)乙臘類化合物。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面W具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于此：
[0019]實(shí)施例1 2-(7-甲基-2,3,4-Ξ氨異哇嘟-1-甲叉基）乙臘（Π -1)的合成 [0020]
[00別]將0.68g(5mmol)化合物（1-1)加入到反應(yīng)瓶中，然后加入l.Og氯乙酸甲醋（虹），溶 劑為4mL二氯甲燒，放于室溫下攬拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)瓶中大量固體析出，固體用水沖 洗兩次，驚干，得到化合物(IV-1)。
[0022] 用甲苯溶解上述得到2-氯基-N-(4-氣苯乙基）乙酷胺（IV-1)，再加入IS.OmLS氯 氧憐，加熱回流反應(yīng)化后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，將上清液倒出，剩余殘?jiān)盟芙?，用?酸乙醋萃取后，將水相調(diào)節(jié)pH到9左右，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，薄層層析 (展開試劑是乙酸乙醋：石油酸= 2:3,體積比）制得0.69g化合物（Π -1)，收率75%，其數(shù)據(jù) 表征如下：
[0023] 1h NMR(600MHz，CDCl3):S7.21(s，lH)，7.13-7.11(m，lH)，6.95-6.93(m，lH)，5.60 (s，lH)，4.27(s，lH)，3.42-3.40(m，2H)，2.89-2.86(t，J=6.6Hz，2H)，2.30(s，3H);GC-MS 化I):m/z 184[M+].
[0024] 實(shí)施例2 2-(6-甲基-2,3,4-^氨異哇嘟-1-甲叉基）乙臘（11-2)的合成
[0025]
[0026] 2-(6-甲基-2,3,4-Ξ氨異哇嘟-1-甲叉基）乙臘（11-2)的合成方法同實(shí)施例1，收 率72 %，其數(shù)據(jù)表征如下：
[0027] iHMffi(600MHz，CDCl3):S7.32(d，lH)，7.11-7.09(d，lH)，7.02(s，lH)，5.61(s， lH)，4.29(s，lH)，3.44-3.42(m，2H)，2.91-2.88(t，J=6.6Hz，2H)，2.28(s，3H);GC-MS(EI): m/z 184[M+].
[002引實(shí)施例3 2-(6,7-二甲基-2,3，4-Ξ氨異哇嘟-1-甲叉基）乙臘（Π -3)的合成
[0029]
[0030] 2-(6,7-二甲基-2,3,4-Ξ氨異哇嘟-1-甲叉基）乙臘（Π -3)的合成方法同實(shí)施例 1，收率73 %，其數(shù)據(jù)表征如下：
[0031] 57.01(s,1H),6.73(s,1H),5.61(s,lH),4.28(s,lH),3.42-3.41(m,2H),2.89- 2.85(t，J=6.6Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，；GC-MS(EI):m/z 198[M+].
[0032] 實(shí)施例4 2-(6-氣-2,3,4-Ξ氨異哇嘟-1-甲叉基）乙臘（Π -4)的合成
[0033]
[0034] 2-(6-氣-2，3，4-Ξ氨異哇嘟-1-甲叉基）乙臘（Π -4)的合成方法同實(shí)施例1，收率 68%，其數(shù)據(jù)表征如下：
[003引 1h NMR(600MHz，CDCl3):S7.40(d，lH)，7.22(m，lH)，6.88(s，lH)，5.63(s，lH)，4.34 (s，1H) ,3.46-3.44(m，2H) ,2.93-2.91 (t，J = 6.細(xì)z，2H);GC-MS(EI) :m/z 188[M+].
[0036] 實(shí)施例5 2-(7-氯-2,3,4-Ξ氨異哇嘟-1-甲叉基）乙臘（Π -5)的合成
[0037]
[003引2-(7-氯-2，3，4-Ξ氨異哇嘟-1-甲叉基）乙臘（Π -5)的合成方法同實(shí)施例1，收率 71%，其數(shù)據(jù)表征如下：
[0039] 1h NMR(6