雙烷氧基嘧啶拼接3-烯鍵氧化吲哚衍生物及其制備方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物化學技術領域，尤其是一種雙烷氧基喀晚拼接3-締鍵氧化嗎I噪衍 生物及其制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 把具有生物活性基團拼接到一個分子骨架中在有機化學和醫(yī)藥化學中是極其重 要的研究領域。（1)3-締鍵氧化嗎I噪是一類重要的雜環(huán)化合物，由于其在農藥及醫(yī)藥等各方 面的應用，引起來了人們的普遍關注，很多天然產物和醫(yī)藥中的3-締鍵氧化嗎I噪都具有很 好的生物活性。例如，SunitinA I是一種酪氨酸激酶抑制劑，在2006年被批準用于治療腎 細胞癌和胃腸道間質腫瘤；Woodard等人發(fā)現了一系列化合物II，可W作為選擇性 plasmodial CDK抑制劑;科斯拉等人發(fā)現了一系列化合物III，可W作為人類轉谷氨酷胺酶 抑制劑。（2)目前上市或即將上市的抗腫瘤或抗病毒感染的藥物相當多都是喀晚衍生而成。 例如:齊多夫定^1(1〇￥11(1;[]16,421')、(1(1(：(雙脫氧胞巧)及1^3111；[￥11(1;[]10(拉米夫定)等是^￥逆 轉錄酶抑制劑。鑒于3-締鍵氧化嗎I噪骨架化合物和喀晚骨架化合物具有潛在的生物活性。 因此，把喀晚骨架拼接到3-締鍵氧化嗎I噪骨架化合物上，合成一系列新的潛在多活性官能 團取代的喀晚拼接3-締鍵氧化嗎I噪衍生物，可W為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的 篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值。（如附圖7所示）。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的是:提供一種雙烷氧基喀晚拼接3-締鍵氧化嗎I噪衍生物及其制備方 法與應用，它是一類重要的醫(yī)藥中間體類似物和藥物分子類似物，對藥物篩選和制藥行業(yè) 具有重要的應用價值，且其合成方法非常經濟簡便。
[0004] 本發(fā)明是運樣實現的：一種雙烷氧基喀晚拼接3-締鍵氧化嗎I噪衍生物，該化合物 具有如下通式(I)的結構：
式中，Ri為烷基;R2為烷基或芳基或H;R3為烷基或面素或H。
[000引雙烷氧基喀晚拼接3-締鍵氧化嗎I噪衍生物的制備方法，由2-嗎I噪酬與3,5-二氯喀 晚甲醒在無機堿性條件下，按摩爾比為3: 4的比例在醇類溶劑中加熱回流，進行 Knoevenagel加成消除反應，同時發(fā)生醇徑基雙取代氯原子反應，獲得雙烷氧基喀晚拼接3- 締鍵氧化嗎I噪衍生物。
[0006] 所述的無機堿為Na0H、K0H、化2(X)3或K2CO3,無機堿的加入量為氧化嗎I噪摩爾量的 50-150%〇
[0007]所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正下醇。
[000引 2-嗎I噪酬和3,5-二氯喀晚甲醒反應溫度為60-100°C，反應時間為1-10小時。
[0009] 本發(fā)明的反應原理如下：
式中，Ri為烷基;R2為烷基或芳基或H;R3為烷基或面素或H。
[0010] 通過采用上述技術方案，W2-嗎I噪酬與3,5-二氯喀晚甲醒在無機堿性條件下，按 摩爾比為3:4的比例在醇類溶劑中加熱回流，進行Knoevenagel加成消除反應，同時發(fā)生醇 徑基雙取代氯原子反應，獲得雙烷氧基喀晚拼接3-締鍵氧化嗎I噪衍生物。該類化合物包含 潛在的生物活性喀晚骨架和氧化嗎I噪骨架，可W為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的 篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值。且發(fā)現本發(fā)明的化合物能抑制腫瘤細胞生長活性， 可作為抗腫瘤藥物用途。本發(fā)明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可W在各種有機醇類溶 劑中進行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。
【附圖說明】
[0011] 附圖1及附圖2為本發(fā)明的實施例1的化合物3a的核磁譜圖數據； 附圖3及附圖4為本發(fā)明的實施例1的化合物3b的核磁譜圖數據； 附圖5及附圖6為本發(fā)明的實施例1的化合物3c的核磁譜圖數據。
[0012] 附圖7為本發(fā)明的實施例部分化合物的單晶圖； 附圖8為本發(fā)明的實施例1的化合物3m的單晶X衍射圖。
【具體實施方式】
[0013] 本發(fā)明的實施例1:雙烷氧基喀晚拼接3-締鍵氧化嗎I噪衍生物的制備，在圓底燒 瓶中，先加入5 mL溶劑甲醇（同時也是作為一種反應底物），再依次加入2-嗎I噪酬0.3 mmol 巧 1.6 mg)，3,5-二氯喀晚甲醒0.4 mmol巧6.8 mg)，化OH 13.2 mg(l.l eq)，80。(：油浴中 攬拌反應12小時，TLC檢測反應完全后，反應液減壓蒸除溶劑，然后直接硅膠柱層析(300- 400目）分離(石油酸：乙酸乙醋=10:1)，得到黃色固體，即化合物3曰。產率96%，核磁共振和 高分辨質譜測試等結果如下:烙點：271.2-272.6 T;核磁共振和高分辨質譜測試等結果如 下：1h Mffi(CDCl3，400 MHz)5:3.18(s，6H)，6.33(d，J = 6.9Hz，lH)，6.53- 6.41 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 8.44 (s, IH), 10.66 (s, IH); "C NMR (CDCI3， 100 MHz) δ: 68.2， 78.8， 110.9， 118.3， 126.5， 126.6， 127.4， 128.7， 132.7， 132.9，141.8，152.3，159.2，159.9; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for Cl出 13化Na〇3 [M+Na]+: 306.0854;化und: 306.0857. 化合物3b-：3p的制備方法同化合物3a，投料比與化合物3a相同，可得到化合物3b-3p，反 應產率和反應時間見表1，但需強調的是本發(fā)明的化合物不限于表1所表示的內容。
[0014]本實施例制備化合物3b:黃色固體，產率92%，烙點：195.1-196.9。。核磁共振 和高分辨質譜測試等結果如下:iH NMR (CDCh，400 MHz) δ: 3.54 (S，6H), 7.66 (d，J =9.3 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 8.05 (m, IH), 8.39 (d, J = 1.4 Hz, IH), 8.71- 8.75 (m, 4H), 8.86-8.88 (m, 2H), 10.45 (s, IH); "C 醒R (CDCh，100 MHz) δ: 54.5, 99.3, 108.9, 120.8, 122.5, 124.3, 124.5, 126.8, 128.0, 128.7, 129.6, 130.0，134.1，143.4，157.6，167.2; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C2iHi7化Na〇3 [M+Na]+: 382.1167;化und: 382.1168. 本實施例制備化合物3c:黃色固體，產率94%，烙點：156.4-157.9 T。核磁共振和高 分辨質譜測試等結果如下：iH NMR (CDCh，400 MHz) δ: 2.50 (S，6H), 4.01 (S，2H), 6.74 (d, J=8.8Hz, IH), 6.99-6.91 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.67 (s, IH), 9.42 (s, IH); "C NMR (CDCI3， 100 MHz) δ: 42.1， 51.8， 88.9， 97.0, 106.7, 107.7, 109.2, 109.6, 112.2, 113.2, 113.4, 114.2, 120.0, 125.0, 137.2，144.9，145.1，159.6; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C2抽 19N3化〇3[M+Na] + : 396.1324;化und: 396.1326. 本實施例制備化合物3d:黃色固體，產率91%，烙點：183.0-184.7 °C。核磁共振和高 分辨質譜測試等結果如下：1η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3.93 (S, 3H), 4.78 (S, 3H), 5.46 (s, 6Η), 7.77 (s, IH), 8.04 (d, J=6.9 Hz, IH), 8.27-8.16 (m, IH), 8.40 (s, IH), 9.54 (s, IH); "C 匪R (CDCI3，100 MHz) δ: 20.6，25.9，54.4，99.4， 108.2, 120.8, 122.8, 124.8, 129.3, 130.2, 130.5, 141.7, 157.5, 167.1; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for Cl訊i7N3Na〇3[M+Na] + : 3:34.1167;化und: 3:34.1169. 本實施例制備化合物3e:黃色固體，產率90%，烙點：141.7-142.4 °C。核磁共振和高 分辨質譜測試等結果如下：1η NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ: 2.17 (S, 3H), 3.97 (S, 3Η), 4.95 (s, 2Η), 6.63 (s, IH), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.26-7.28 (m, IH), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.43 (s, IH), 8.64 (s, IH); "C NMR (DMSO-de, 100 MHz) δ： 20.6, 42.7, 54.4, 99.4, 108.8, 120.9, 123.4, 125.0, 127.3, 127.4, 128.6, 128.9, 130.1, 130.7, 136.6, 140.6, 157.5, 166.9, 167.2; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for