1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(三唑-1-基)丙烯酮及其作為抗癌藥的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新的化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體是狂/Ε)-1-(苯并巧 喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗及其制備方法和其作為制備 抗癌藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] Chen Wen 等[Org. Biomol. Chem.，2011，9,4250 - 425引合成了苯并二氨巧喃咪哇 鹽類化合物1，并測試了其對人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)、人肺癌細(xì)胞（A549)等多種人腫瘤細(xì)胞 的細(xì)胞毒性，其中化合物la對人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)和人肺癌細(xì)胞（A549)的ICw分別為 7. 95 μ Μ 和 12. 35 μ M?；痝araju 等怔ioorg. Med. Chem. Lett.，2012, 22, 4314 - 4317]描述 了在化合物2的基礎(chǔ)上，由2, 4-二居基苯己麗作起始原料合成的苯并巧喃丙帰麗衍生物3 和4,并測試了其對人前列腺癌細(xì)胞（PC-3)、人肺癌細(xì)胞（NCI-H460)等多種癌細(xì)胞的抑制 活性，部分化合物對前列腺癌細(xì)胞（PC-3)和肺癌細(xì)胞（NCI-H460)有抑制活性。陶偉峰[南 開大學(xué)，碩±論文，2002]描述了含化巧基和Η哇基的丙帰麗（5)和丙帰醇（6)的合成，化合 物5具有一定殺菌活性，化合物6具有植物生長調(diào)節(jié)作用。
[0003]
[0004] 中國專利描述了 4-(苯并巧喃-5-基）-2-予亞氨基喔哇的制備及其作為抗腫瘤 藥物的應(yīng)用[ZL 201010533786.引、4-(苯并巧喃-5-基）-2-予亞氨基喔哇及其作為抗腫 瘤藥物的應(yīng)用口1201010533786.5,2012.7.25授權(quán)]和2-(2,2-二甲基-2,3-二氨苯并巧 喃-5-基）嗎晰及其制備方法與應(yīng)用口L201210106643. 5, 2014. 7. 23授權(quán)]。
[0005] 本發(fā)明旨在利用巧喃酪為原料，經(jīng)離化，醜化等多步反應(yīng)合成1-(苯并巧 喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗，并研發(fā)其抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式I或II所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳 基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗或其鹽：
[0007]
[000引其中，R選自；氨、気、。~C2烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基；χ?、χ5選自；氨、 気、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基、居基、Cl~C2烷氧基、C3~C4直鏈烷氧基或 支鏈烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ3選自；氨、気、Cl~Cz烷基、Cg~C4直鏈烷基或支鏈烷基、居 基、Cl~C2烷氧基、C3~C4直鏈烷氧基或支鏈烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ2、Χ4選自；氨、気、 。~C2烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基，或硝基；其鹽選自；鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽、硝 酸鹽、磯酸鹽、甲礙酸鹽、苯礙酸鹽、對甲苯礙酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、了二酸鹽或了帰二酸 鹽；式I所示的-1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗為 狂)-1- (2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙 帰-1-麗；式II所示的-1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙 帰-1-麗為巧)-1-化2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4-二 哇-1-基）-2-丙帰-1-麗。
[0009] 本發(fā)明的目的是提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式III或IV所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳 基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗：
[0010]
[0011] 其中，χ?、χ5選自；氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基、居基、Cl~C2 烷氧基、Cg~C4直鏈烷氧基或支鏈烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ3選自；氨、気、Cl~Cz烷基、 C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基、居基、Cl~C2烷氧基、C3~C4直鏈烷氧基或支鏈烷氧基、氣、 氯、漠或硝基；χ2、X4選自；氨、気、Cl~Cz烷基、Cg~C4直鏈烷基或支鏈烷基，或硝基。
[0012] 本發(fā)明的目的是提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式V或VI所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳 基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗：
[0013]
[0014] 其中，χ?、χ5選自；氨、気、Cl~Cz烷基、Cs~C4直鏈烷基或支鏈烷基、居基、Cl~Cz 烷氧基、C3~C4直鏈烷氧基或支鏈烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ3選自；氨、気、Cl~C2烷基、 C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基、居基、Cl~C2烷氧基、C3~C4直鏈烷氧基或支鏈烷氧基、氣、 氯、漠或硝基；χ2、X4選自；氨、気、Cl~Cz烷基、Cg~C4直鏈烷基或支鏈烷基，或硝基。
[0015] 本發(fā)明的目的是提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式W或W所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳 基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗：
[0016]
[0017] 其中，χ?、χ5選自；氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基、居基、Cl~C2 烷氧基、C3~C4直鏈烷氧基或支鏈烷氧基、氣、氯、漠或硝基；Χ3選自；氨、気、Cl~C2烷基、 C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基、居基、Cl~Cz烷氧基、Cg~C4直鏈烷氧基或支鏈烷氧基、氣、 氯、漠或硝基；χ2、X4選自；氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基，或硝基。
[0018] 本發(fā)明提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式I或II所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2-(1，2， 4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗的制備方法，其特征在于它的制備反應(yīng)如下：
[0019]
[0020] 其中，R選自；氨、気、。~C2烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基；χ?、χ5選自；氨、 気、Cl~Cz烷基、Cg~C4直鏈烷基或支鏈烷基、居基、Cl~Cz烷氧基、Cg~C4直鏈烷氧基或 支鏈烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ3選自；氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基、 居基、Cl~C2烷氧基、Cs~C4直鏈烷氧基或支鏈烷氧基、氣、氯、漠或硝基；χ2、X4選自；氨、 気、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基，或硝基。
[0021] 本發(fā)明提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式I~W所示的1-(苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2-(1,2, 4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0022] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)；本發(fā)明提供化學(xué)式I~W所示的1-(苯并 巧喃-5-基）-3-芳基-2- (1，2,4-Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗具有抗人宮頸癌細(xì)胞Ofela)、 人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)和人肺癌細(xì)胞（A549)的活性。
【具體實(shí)施方式】
[0023] W下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0024] 實(shí)施例1
[00巧]狂/巧-1-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）-3-芳基-2-(1， 2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗的制備
[0026]
[0027] 0. 14mol 2-漠-1-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）己麗 (C1)、0. 16mol 1，2,4-H哇，4mmol 陽G600,0. 54mol 碳酸鐘，lOOmL 己酸己醋回流 1.化。 反應(yīng)液抽濾得蹤色液體，冰浴條件下，滴加0. 15mol硝酸得白色沉淀，抽濾得白色固體，加 500mL己酸己醋溶解，滴加30%化0H溶解，調(diào)抑至7,攬拌至溶液澄清，分液，取有機(jī)相，減 壓蒸傭得31. 2g白色固體1- (7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-2- (1，2， 4-H哇）己麗值 1)，收率80. 1%，烙點(diǎn) 152 ~155°C，1h NMR(400MHz，CDCl3) δ ;1. 57(s，6H， 2 X 邸3)，3. 11 (s，2H，CCH2)，3. 93 (s，3H，OCH3)，5. 64 (s，2H，邸2)，7. 45 (s，IH，Oft)，7. 47 (s， IH，Oft)，8. 04 (s，IH，H哇環(huán) 3-H)，8. 39 (s，IH，H哇環(huán) 5-H)。
[0028] 3. 5mmol 1-(7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-2-(1,2,4-H 哇）己麗值1)，5. 2mmol苯甲醒和30mL氯仿，攬拌、加入脈巧，回流化。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng) 液經(jīng)水洗，飽和食鹽水洗，干燥，脫溶，柱層析分離得產(chǎn)物巧)-A1和狂)-A1，收率60. 3 %。 似-A1:烙點(diǎn) 175 ~177°C，古 NMR(400MHz，CDC!3) δ : 1. 56 (S，細(xì)，2 X 邸3)，3. 08 (S，2H，邸2)， 3. 90(s，3H，0邸3)，6. 95(s，lH，〔6&4-巧，6. 97(s，lH，〔6&6-巧，7. 29 ~7. 39(m，5H，CeHs)， 7. 51 (s，IH，C = CH)，8. 17 (s，IH，Η哇環(huán) 3-H)，8. 20 (s，IH，Η哇環(huán) 5-H);狂)-A1:烙點(diǎn) 62 ~ 64 r/H NMR(400MHz，CDC!3) δ :1.48(s，6H，2XCH3)，2. 93(s，2H，邸2)，3. 85(s，3H，0邸3)， 7. 22 ~7. 26 (m，2H，〔6&4,6-H)，7. 29 ~7. 46 (m，5H，CeHs)，7. 55 (s，IH，C = CH)，8. 07 (s，IH， H哇環(huán) 3-H)，8. 29 (s，IH，H哇環(huán) 5-H)。
[002引 實(shí)施例2
[0030] 狂/巧-1-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）-3-(4-甲基苯 基）-2-α，2,4-H哇-1-基）-2-丙帰-1-麗的制備
[0031]
[0032] 操作同實(shí)施例1，反應(yīng)化，收率67. 3%。巧)-A2:烙點(diǎn)158~159°C，古NMR(400MHz， CDCI3) δ : 1. 56(s，6H，2XCH3)，2. ：M(s，3H，邸3)，3. 07(s，2H，邸2)，3. 89(s，3H，OCH3)， 6. 82(d，J = 8. 0Hz，2H，C6H43,5-H)，7. 10(d，J = 8. 0Hz，2H，C6H42,6-H)，7. 28(s，lH， (：品4-巧，7. 37(s，lH，（：品6-巧，7. 50(s，lH，C = CH)，8. 14(s，lH，H 哇環(huán) 3-H)，8. 18(s，lH， H 哇環(huán) 5-H);狂)-A2:烙點(diǎn) 110 ~113°C，1h NMR(400MHz，CDCI3) δ :1.48(s，細(xì)，2XCH3)， 2. 33 (s，3H，邸3)，2. 97 (s，2H，邸2)，3. 88 (s，3H，0邸3)，7. 02 (d，J = 8. OHz，2H，0化3, 5-H)， 7. 19 (d，J = 8. OHz，2H，〔6電2,6-H)，7. 40 (s，IH，CeHzA-H)，7. 47 (s，IH，C6H26-H)，7. 48 (s，IH， C = CH)，8. 05 (s，IH，H哇環(huán) 3-H)，8. 26 (s，IH，H哇環(huán) 5-H)。
[003引 實(shí)施例3
[0034] 狂/巧-1- (7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-3- (4-居基苯 基）-2- (1，2,4- Η哇-1-基）-2-丙帰-1-麗的制備
[0035]
[0036] 操作同實(shí)施例1，反應(yīng)化，收率36. 8%。巧)-A3:烙點(diǎn)194~196°C，1h NMR(400MHz， CDCI3) δ : 1. 55(s，6H，2XCH3)，2. 96(s，2H，細(xì)2)，3. 82(s，3H，OCH3)，6. 73(s，4H，CsHa)， 7. 28 (s，IH，CeHz)，7. 37 (s，IH，CeHz)，7. 53 (s，IH，C = CH)，8. 26 (s，2H，H 哇環(huán)）；狂）-A3: 烙點(diǎn) 180 r/H NMR(400MHz，CDCI3) δ :1.57(s，6H，2XCH3)，3. 09(s，2H，邸2)，3. 90(s，3H, OCH3)，6. 73 (s，4H，Oft)，7. 28 (s，IH，Oft)，7. 37 (s，IH，Oft)，7. 53 (s，IH，CCH)，8. 29 (s，2H， H哇環(huán)）。
[0037] 實(shí)施例4
[0038] 狂/巧-1- (7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）-3- (2-甲氧基苯 基）-2-α，2,4-H哇-1-基）-2-丙帰-1-麗的制備
[0039]
[0040] 操作同實(shí)施例1，反應(yīng)化，收率29. 0%。巧)-A4:烙點(diǎn)126~128°C，iH NMR(400MHz， CDCI3) δ :1. 56 (s，6H，2 XCH3) ,3.08 (s，2H，邸2) ,3.80 (s，3H，OCH3) ,3.91 (s，3H，OCH3)， 6. 62 ~6. 82 (m，2H，CeHz)，6. 89 ~7. 41 (m，4H，CsHa)，7. 80