一種新的Istaroxime的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，特別設(shè)及一種新的Is化roxime的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Istaroxime(化學名為 3-[0-(2-氨基乙基）酬朽]-(5α)-雄醬-3,6，17-Ξ 酬）是一 種新型的、具有抑制化Vr-ATP酶和化h-ATP酶雙重作用的抗屯、衰藥。Is化roxime前期是由 意大利Sigma-Tau制藥公司的Mauro Gobbini等人W格木屬多種植物中分離得到的 化ssaine作為母體化合物進行設(shè)計合成所得，并將其開發(fā)成新型抗屯、衰藥，且獲得了專利。 在完成I期臨床試驗后，于2006年與瑞iDebiopharm制藥公司簽署了共同研發(fā)和推廣該藥 的協(xié)議。Debio地arm公司還獲得在全球大多數(shù)國家和地區(qū)開發(fā)及經(jīng)銷該藥的許可，并開始 著手開展該藥的后續(xù)臨床研究。
[0003] 目前，Istaroxime的合成可見于中國專利CN 103360457B和德國專利公開文本DE 19633：349A1，其鹽酸鹽形式的合成可見于文獻J.Med.化em. ,2003,46(17) ,3644-3654; J. Med. Chem. ,2008,51 ( 15) ,460 1-4608 ;歐洲專利EP1 156058A2和世界專利WO 2010149666A1。運些文獻所報道的合成方法，歸納總結(jié)主要有Ξ種：
[0004] 方法一去氨表雄酬作為起始原料，在氮氣保護及-10°C條件下，與四氨巧喃棚 燒絡(luò)合物和四水過棚酸鋼反應(yīng)生成雄醬-3，6，17-Ξ醇，然后在漠酸鋼與二水合二氧化鋼， N-漠代下二酷亞胺或者化nes試劑作為氧化劑的條件下反應(yīng)得到(5α)-雄醬-3,6，17-Ξ酬。
[0005] 與此同時，關(guān)于2-氨基乙氧基胺雙鹽酸鹽片段的合成主要也有如下兩種方法：
[0006] (a) W乙醇胺為起始原料，利用Boc20保護氨基，然后與Ν-徑基鄰苯二甲酯亞胺 (N0P)在Ξ苯基麟和偶氮二甲酸二異丙醋(DIAD)的作用下，通過Mitsunobu反應(yīng)得到二者的 反應(yīng)產(chǎn)物N-[2-(N-叔下氧幾基)氨基乙氧基]-鄰苯二甲酯亞胺，緊接著再利用水合阱脫除 鄰苯二甲酯亞胺的氨基保護片段，得到2-(N-叔下氧幾基)氨基乙徑胺，然后再在鹽酸和乙 酸乙醋的體系中脫除Boc保護得到2-氨基乙氧基胺雙鹽酸鹽。
[0007] (b)W苯徑朽酸為原料，在甲醇鋼為堿的作用下，與N-(2-漠乙基)鄰苯二甲酯亞胺 在N，N-二甲基甲酯胺(DMF)溶劑中反應(yīng)得到二者的縮合產(chǎn)物，再利用水合阱脫除鄰苯二甲 酷亞胺片段，所得中間體直接再利用鹽酸進行水解本徑朽酸后得到2-氨基乙氧基胺雙鹽酸 ±h πττ. ο
[000引最后，2-氨基乙氧基胺雙鹽酸鹽和（5α)-雄醬-3,6,17-Ξ酬在四氨巧喃體系中合 成得到Istaroxime。該方法合成2-氨基乙氧基胺雙鹽酸鹽的過程中，（a)路線中需要多次娃 膠柱純化，且Mitsunobu反應(yīng)中存在諸如Ξ苯基氧麟等較多的副產(chǎn)物，在一定程度上增加了 純化的難度。而在(5α)-雄醬-3,6,17-Ξ酬的合成中，雖然合成路線較短，但合成需要低溫 條件和氣體保護，對設(shè)備的要求W及投入成本均較高。
[0009]方法二去氨表雄酬為起始原料，先利用叔下基二甲基氯硅烷(TBSC1)保護醬體 3位的徑基，接著再還原醬體17位的幾基W及5,6位的雙鍵為徑基，得到相關(guān)中間體W后，再 利用徑基乙酷化反應(yīng)將醬體6位和17位的徑基進行乙酷化后，脫除醬體3位的叔下基二甲基 娃烷基(TBS)保護，并將該徑基進一步氧化，同時水解6位和17位的乙酷基得到(6α，17β)-二 徑基-雄醬-3-酬，該中間體再與2-氨基乙氧基胺鹽酸反應(yīng)得到醬體3位形成酬朽的中間體， 最后再將6位和17位的徑基氧化為幾基后得到了 Istaroxime。該合成方法該方法與方法一 相比，在不設(shè)及2-氨基乙氧基胺鹽酸合成的前提下，采用了9步反應(yīng)合成了Is化roxime，其 步驟較繁雜，合成過程中設(shè)及到多個徑基的保護與去保護反應(yīng)，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)，且 Is化roxime在后續(xù)的研究中均為采用該法進行合成。
[0010] 方法去氨表雄酬乙酸醋為起始原料，利用氨氧化鋼水解脫除乙酷基得到去 氨表雄酬后，再用與方法一相同的四氨巧喃棚燒絡(luò)合物、過棚酸鋼、氧化鋼、次氯酸鋼等試 劑在室溫條件下反應(yīng)制得(5α)-雄醬-3,6,17-Ξ酬；最后在憐酸氨二鋼的作用下與2-氨基 乙氧基胺雙鹽酸鹽在四氨巧喃與水的體系中反應(yīng)得到Is化roxime。該方法的優(yōu)點在于合成 過程多在室溫下進行，適當?shù)目s短了反應(yīng)時間，不需要過低的反應(yīng)溫度，W四步反應(yīng)合成了 (5α)-雄醬-3,6，17-Ξ酬。但其不足之處在于合成（5α)-雄醬-3,6，17-Ξ酬過程中，由于合 成溫度比方法一的溫度高，易揮發(fā)的四氨巧喃棚燒絡(luò)合物用量較大，除了增加合成投入費 用，還因為出現(xiàn)較多的副產(chǎn)物而增加了（5α)-雄醬-3,6，17-Ξ酬純化的難度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種新的 Istaroxime的合成方法。該方法條件溫和、原料易得，無惰性氣體保護要求，合成過程無需 惰性氣體保護，中間體及終產(chǎn)物經(jīng)抽濾、重結(jié)晶等常規(guī)操作處理即可，無需柱層析純化。
[0012] 本發(fā)明的目的通過下述方案實現(xiàn)：
[0013] 一種新的Istaroxime的合成方法，W去氨表雄酬為起始原料，經(jīng)環(huán)氧化、開環(huán)、還 原、氧化等四步反應(yīng)制得中間體M-06;再利用苯甲酸乙醋作為起始原料，與鹽酸徑胺作用得 到苯徑目虧酸，同時W乙醇胺作為原料，通過鹽酸化、氯代，得到二氯乙酸鹽酸鹽后，再與苯徑 月虧酸經(jīng)過取代、水解等反應(yīng)制得中間體M-11;最后，M-06與M-11反應(yīng)制得終產(chǎn)物 Istaroxime。
[0014] 去氨表雄酬、M-〇6、M-ll、Is1:a;roxime的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0015]
[0016] 所述的新的Is化roxime的合成方法具體包括W下步驟：
[0017] (1)在二氯甲燒為溶劑的條件下，取去氨表雄酬（D肥A)與間氯過氧苯甲酸(m- CPBA)進行雙鍵環(huán)氧化反應(yīng)，然后再加入稀硫酸進行環(huán)氧化開環(huán)反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得 M-02；
[001引（2)在丙酬為溶劑的條件下，取步驟（1)得到的M-02與Jones試劑，攬拌反應(yīng) 20min，再終止反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得M-03;
[0019] (3化乙醇為溶劑的條件下，取步驟(2)中所得的M-03,在硫酸作用下，加熱回流3 ~15h，將所得反應(yīng)液純化得M-04;
[0020] (4)在甲醇為溶劑的條件下，取棚氨化鋼、六水合氯化儀W及步驟(3)中制備得到 的M-04發(fā)生還原反應(yīng)，然后終止反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得M-05;將M-05溶于丙酬中，滴加 Jones試劑，然后繼續(xù)攬拌反應(yīng)20min，再終止反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得M-06;
[0021] (5)向乙醇胺中滴加濃鹽酸，滴加完畢后反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得乙醇胺鹽酸鹽 M-07；
[0022] (6)在甲苯為溶劑的條件下，取步驟(5)中得到的M-07與S0C12進行徑基氯代反應(yīng)， 純化，得二氯乙胺鹽酸鹽M-08;
[0023] (7)在甲醇為溶劑的條件下，取氨氧化鐘和鹽酸徑胺發(fā)生中和反應(yīng)，將反應(yīng)液過 濾，并向所得濾液中加入苯甲酸乙醋混合，室溫靜置，抽濾，濾餅W乙酸水加熱溶解完全，靜 置，抽濾得苯徑朽酸M-09;
[0024] (8)在溶劑存在條件下，取步驟(6)中的M-08、步驟(7)中的M-09和強堿，反應(yīng)，將所 得反應(yīng)液純化得M-10;
[0025] (9)將步驟(8)中所得產(chǎn)物M-10在3~6mol/L的鹽酸中加熱回流地，將所得反應(yīng)液 純化得M-11;
[0026] (10)在溶劑存在條件下，取M-11和M-06反應(yīng)，將所得反應(yīng)液純化得終產(chǎn)物 Istaroxime。
[0027] 步驟(1)中所用的去氨表雄酬和間氯過氧苯甲酸的摩爾比為1:(1.5~4)。
[00%]步驟(1)中所述的雙鍵環(huán)氧化反應(yīng)的條件為在室溫下反應(yīng)15~35h。
[0029] 步驟(1)中所述的環(huán)氧化開環(huán)反應(yīng)的條件為在室溫下反應(yīng)10~20h。
[0030] 步驟(1)中所述的純化是指將環(huán)氧化開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液倒入水中，抽濾，并 用二氯甲燒洗涂沉淀，干燥得純化后的M-02。
[0031 ]步驟（1)中加入稀硫酸進行環(huán)氧化開環(huán)反應(yīng)之前可加入亞硫酸鋼水溶液終止雙鍵 環(huán)氧化反應(yīng)。
[0032] 步驟(2)中所述的取M-02與化nes試劑，優(yōu)選指先將M-02溶于丙酬溶劑中，在0~ 20°C的條件下滴加化nes試劑，直至反應(yīng)體系成黃棟色且不稱為綠色為止。
[0033] 步驟(2)中所述的終止反應(yīng)是指加入亞硫酸鋼冰水溶液終止反應(yīng)。
[0034] 步驟(2)中所述的純化是指將所得反應(yīng)液加水稀釋、分散、抽濾，濾餅用石油酸-乙 酸乙醋重結(jié)晶得純化后的M-03。
[0035] 步驟(3)中所用的硫酸量為每3mmol的M-03,對應(yīng)加入2~5mL質(zhì)量分數(shù)為20~60% 的硫酸。
[0036] 步驟(3)中所述的純化指將所得反應(yīng)液濃縮、分散、抽濾，得純化后的M-04。
[0037] 步驟(4)中所用的M-04、棚氨化鋼和六水合氯化儀的摩爾比為1: (3~7): (1~2)。
[0038] 步驟(4)中所述的還原反應(yīng)是指在室溫下攬拌反應(yīng)0.8~化。
[0039] 步驟(4)中第一次所述的純化是指將還原反應(yīng)后的反應(yīng)液抽濾，然后將所得濾液 減壓濃縮得M-05。
[0040] 步驟(4)中所述