用于合成異噁唑化合物的非對(duì)映選擇性方法
【專利說(shuō)明】用于合成異腰性化合物的非對(duì)映選擇性方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的引用
[0002] 本申請(qǐng)根據(jù)35U. S. C. 119(e)要求2013年9月5日提交的U. S.臨時(shí)申請(qǐng)No. 61 /873， 939的優(yōu)先權(quán)及申請(qǐng)日權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一族結(jié)構(gòu)相關(guān)的含鋒酶，其已被報(bào)道介導(dǎo)結(jié)締組織在正 常生理過(guò)程(例如胚胎發(fā)育、增殖和組織重建）W及病理狀態(tài)(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨 關(guān)節(jié)炎(0A)、骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤轉(zhuǎn)移）中的降解。MMP族在人類中由超過(guò)20個(gè) 成員組成，包括膠原酶(MMP-I、MMP-8、MMP-13)、明膠酶(MMP-2、MMP-9)、間質(zhì)溶解素(MMP-3、 匪口-10、]\?^-11)、基質(zhì)溶解素(]\?^-7、]\?^-26)、膜-類型(11?-14、11?-15、]\?^-16、]\?^-17、 MMP-24、MMP-25) W及金屬?gòu)椥缘鞍酌福∕MP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-22、MMP-23) (Nat.Rev.Drug Discov.、2007、6:480-498)。
[0004] 相對(duì)于OA途徑，MMP族的最重要成員是膠原酶(匪P-l、-8和-13)，其負(fù)責(zé)II型膠原 降解（化t.Rev.Drug Discov. ,2007,6:480-498;Semin.Cell Dev.Biol. ,2008,19:61-68)。 近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明MMP-13是在OA中負(fù)責(zé)II型膠原降解的主要膠原酶。MMP-13在 正常成人組織中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，但是其在OA患者的關(guān)節(jié)軟骨中被特異表達(dá)（J. Rheumatol.， 1996,23：590-595；J.Clin.Invest.1996,97:2011-2019；J.Clin.Invest.,1996,97:761-768;J.Clin. Invest. ,1997,99:1534-45)。人類OA軟骨的分析顯示了MMP-13的存在和與疾 病嚴(yán)重度相關(guān)的MMP-特異膠原裂解產(chǎn)物之間的關(guān)系(Adhritis Rheum.，1983，26:63-8; J.化eumatol .，2005，32:876-886)。體外數(shù)據(jù)說(shuō)明，MMP-13選擇性抑制劑阻止人類和牛軟骨 外植體培養(yǎng)中的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的膠原損失（Arthritis Rheum. 2009,60:2008-2018; J.Biol.Chem.,2007,282:27781-27791)。
[0005] OA的臨床前模型具有提高的MMP-13表達(dá)并且在軟骨、滑液和尿中具有MMP-13-誘 導(dǎo)的膠原裂解產(chǎn)物，已表明運(yùn)與疾病進(jìn)展相關(guān)(Osteoart虹itis CartiIage、2005、13:139-145;Arthritis化eum.、199841:877-890)。已證實(shí)，通過(guò)軟骨特異性啟動(dòng)子表達(dá)活性人類 MMP-13的轉(zhuǎn)基因小鼠在鼠關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨中顯示出的病理變化與在人類OA中觀察到的那 些相似（J.Clin.Invest.，2001，107:35-44;Arthritis 化6皿.，2003,48:1077)。相比之下， MMP-13缺乏的小鼠顯示出與內(nèi)側(cè)半月板去穩(wěn)定后的野生型相比顯著降低的軟骨降解 (Arthritis ,2009,60:3723-3733)。最后，在OA的大鼠內(nèi)側(cè)半月板撕裂(MT)、兔和 狗前交叉初帶/內(nèi)側(cè)半月板切除模型中口服活性MMP-13選擇性抑制劑是軟骨保護(hù)的 (Arthritis Rheum.，2009,60:2008-2018;J.Biol.Chem.，2007,282:27781-27791; Arthritis化e皿.，2010,62:3006-3015)。合在一起，運(yùn)些數(shù)據(jù)表明MMP-13在臨床前模型的 OA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，W及MMP-13的選擇性抑制能夠停止軟骨降解從而防止關(guān)節(jié)破 壞。
[0006] 在MMP中鋒催化域是抑制劑設(shè)計(jì)的主要考慮。通過(guò)引入鋒馨合基團(tuán)進(jìn)行底物修飾 已經(jīng)產(chǎn)生了有效的抑制劑如膚異徑朽酸和含琉基的膚化rug Discov.Today,2007,12:640- 646)。在過(guò)去的10-15年，許多非選擇性MM巧轉(zhuǎn)1刷在治療疾病例如癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和 OA中已經(jīng)推進(jìn)到第二階段臨床試驗(yàn)。但是，運(yùn)些抑制劑都沒(méi)有發(fā)展到最后階段試驗(yàn)，運(yùn)是由 于存在許多顯著的挑戰(zhàn):A)高度可變的藥代動(dòng)力學(xué)和經(jīng)常差的口服生物利用度;B)所有運(yùn) 些非選擇性抑制劑祀向所有的基質(zhì)金屬蛋白酶都具有的鋒結(jié)合位點(diǎn)。非選擇性MMP抑制劑 的臨床使用受到人類劑量依賴性肌肉骨骼效應(yīng)[手臂和肩膀中的關(guān)節(jié)硬度、炎癥、疼痛，稱 為"肌肉骨骼綜合癥"（MSS)]的限制(Arthriti S ReS. Ther.、2007、9: Rl09)。在MSS中沒(méi)有設(shè) 及特異MMP，且據(jù)信多個(gè)MMP的非選擇性抑制是運(yùn)種毒性的主要原因。雖然在MSS中不設(shè)及特 異MMP，但有實(shí)質(zhì)性證據(jù)表明MMP-13在MSS的發(fā)展中沒(méi)有起主要作用。來(lái)自人類的具有MMP13 的錯(cuò)義突變的臨床數(shù)據(jù)特征在于椎體和長(zhǎng)骨的有缺陷的生長(zhǎng)和模型且沒(méi)有表現(xiàn)出MSS的信 號(hào)(J. Clin. Invest. ,2005,115:2832-2842)。來(lái)自MMP-13的小鼠缺陷的臨床前數(shù)據(jù)也證明 了生長(zhǎng)缺陷但沒(méi)有纖維發(fā)育不良（MSS)的組織學(xué)信號(hào)（Development ,2004，131:5883-5895)。最后，纖維發(fā)育不良（MSS)的2周大鼠模型研究已經(jīng)顯示喂飼高選擇性MMP-13抑制劑 的動(dòng)物與喂飼全-MMP抑制劑的動(dòng)物相比沒(méi)有表現(xiàn)纖維發(fā)育不良的組織信號(hào)（Adhritis 化6皿.，2009，60:2008-2018);(J.Bio.Chem.，2007，282:27781-27791)。
[0007] 一些新的選擇性MMP-13抑制劑公開在國(guó)際PCT申請(qǐng)公布No.WO 2012/151158(通過(guò) 引用并入本文）。
[0008] -直需要發(fā)現(xiàn)具有可接受的治療窗口的新的選擇性MMP-13抑制劑，使它們?cè)谥委?疾病中在臨床上具有吸引力。并且還需要運(yùn)些化合物的制備方法，W及中間體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供了結(jié)構(gòu)式(I)的化合物：
[0011] 其中R是-H或徑基保護(hù)基團(tuán)。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供根據(jù)前面實(shí)施方式的化合物，其中R是H、任選取代 的甲基、任選取代的乙基、或任選取代的芐基。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方式中，任選取代的甲基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基 硫代甲基(MTM)、叔下基硫代甲基、（苯基二甲基甲娃烷基）甲氧基甲基（SMOM)、節(jié)氧基甲基 (BOM)、對(duì)甲氧基節(jié)氧基甲基（PMBM)、（4-甲氧基苯氧基）甲基（對(duì)-AOM)、愈創(chuàng)木酪甲基 (GUM)、叔下氧基甲基、4-戊締氧基甲基（POM)、甲娃烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基 (MEM)、2,2,2-S氯乙氧基甲基、雙（2-氯乙氧基）甲基、2-(S甲基甲娃烷基）乙氧基甲基 (沈 M0R)。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方式中，任選取代的乙基包括待不限于乙基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯 乙氧基）乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-節(jié)氧基乙基、1-甲基-1-節(jié)氧基-2-氣乙基、 氯乙基、2-S甲基甲娃烷基乙基、2-(苯基氨砸基(selenyl))乙基、和叔下基。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方式中，任選取代的芐基包括但不限于芐基、對(duì)-甲氧基芐基、3,4-二 甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-面代芐基、2,6-二氯芐基、對(duì)-氯基芐基、對(duì)-苯 基芐基、二苯甲基、P，p/ -二硝基二苯甲基和5-二苯并環(huán)庚基。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前述實(shí)施方式且其中R為芐基的化合 物。
[0017] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法：
[0019]該方法包括:在堿存在下環(huán)化結(jié)構(gòu)式(IIa)或（1扣)的化合物：
[0021] 其中R為-H、任選取代的甲基、任選取代的乙基、或任選取代的芐基;和化是徑基活 化基團(tuán)。
[0022] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"徑基活化基團(tuán)"或"徑基活化的基團(tuán)"指在環(huán)化反應(yīng)過(guò)程中會(huì) 使得ORi形成良好罔去基團(tuán)的基團(tuán)。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)前面實(shí)施方式的方法，其中R為-H、任選取 代的甲基、任選取代的乙基、或任選取代的芐基。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中化是Ci-IO燒 基橫酸醋或Ci-IO芳基橫酸醋。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，Ri是甲橫酸醋、 =氣甲橫酸醋、全氣下橫酸醋、=氣乙基橫酸醋（tresylate)、苯橫酸醋、硝基苯橫酸醋、對(duì) 漠苯橫酸醋、或甲苯橫酸醋。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中所述堿是 強(qiáng)堿例如堿金屬氨氧化物、堿金屬Cl-6醇鹽(例如叔下醇鋼）、或堿金屬雙(=甲基甲娃烷基） 酷胺。
[0027] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"強(qiáng)堿"指地a值大于或等于14的堿。
[00%]在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"堿金屬"指裡化i)、鋼(Na)、鐘化）、鋼(Rb)和飽(Cs)。
[0029] 當(dāng)使用堿金屬氨氧化物作為堿時(shí)，可使用相轉(zhuǎn)移催化劑如季錠鹽(例如四下基氯 化錠、四下基漠化錠或四下基艦化錠）。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中R是芐基且 Ri是甲苯橫酸醋。
[0031] 在另一方面，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式(III)的化合物：
[00削其中Rii是-H或徑基保護(hù)基團(tuán)；且R22為H、S甲基甲娃烷基(TMS)、S乙基甲娃烷基 (TES)、S異丙基甲娃烷基(TIPS)、二甲基異丙基甲娃烷基(DMIPS)、二乙基異丙基甲娃烷基 (061口5)、二甲基叔己基甲娃烷基（(1;[11161:11711:116義713；[171)、叔下基二甲基甲娃烷基 (T抓MS)、叔下基二苯基甲娃烷基(T抓PS)、S芐基甲娃烷基、S-對(duì)-二甲苯基甲娃烷基、S 苯基甲娃烷基、^苯基甲基甲娃烷基(DPMS )、叔了基甲氧基苯基甲娃烷基(TBMPS)、^苯基 二甲基甲娃烷基、立異丙基甲娃烷基、二苯基二異丙基甲娃烷基、或2 (2-徑基丙基）。
[0034] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)前面實(shí)施方式的化合物，其中Rii是叔下基 二甲基甲娃烷基(TBDMS )、叔下基二苯基甲娃烷基(T抓PS)或S苯甲基。
[0035] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的化合物，其中R22是= 甲基甲娃烷基(TMS)、S乙基甲娃烷基（TES)、叔下基二甲基甲娃烷基(TBDMS)、二甲基叔己 基甲娃烷基、二苯基二甲基甲娃烷基、=異丙基甲娃烷基、二苯基二異丙基甲娃烷基、或2 (2-徑基丙基）。
[0036] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的化合物，其中Rii是叔 下基二苯基甲娃烷基(T抓PS)且R22是S甲基甲娃烷基(TMS)。
[0037] 在另一方面，本發(fā)明提供了制備結(jié)構(gòu)式（III)的化合物的方法：
[0039]所述方法包括在打-6烷基面化儀和打-6醇的存在下使結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物：
[0041]與結(jié)構(gòu)式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)的步驟：
[0043] 其中；
[0044] X是面化物；
[0045] 化1是-H或徑基保護(hù)基團(tuán)；和
[0046] R22是H、S甲基甲娃烷基(TMS)、S乙基甲娃烷基(TES)、S異丙基甲娃烷基(TIPS)、 二甲基異丙基甲娃烷基(DMIPS)、二乙基異丙基甲娃烷基化EIPS)、二甲基叔己基甲娃烷基、 叔下基二甲基甲娃烷基(TBDMS )、叔下基二苯基甲娃烷基(T抓PS )、S芐基甲娃烷基、S-對(duì)-二甲苯基甲娃烷基、S苯基甲娃烷基、二苯基甲基甲娃烷基(DPMS)、叔下基甲氧基苯基甲娃 烷基(TBMPS)、二苯基二甲基甲娃烷基、=異丙基甲娃烷基、二苯基二異丙基甲娃烷基、或2-(2-徑基丙基）。
[0047] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)前面實(shí)施方式的方法，其中X是氯化物。
[004引在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中Ci-6烷基面 化儀是乙基漠化儀且Ci-6醇是2-丙醇。
[0049] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中Rii是叔下 基二甲基甲娃烷基(TBDMS )、叔下基二苯基甲娃烷基(TBDPS)或S苯甲基。
[0050] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中R22是=甲 基甲娃烷基（TMS)、S乙基甲娃烷基（TES)、叔下基二甲基甲娃烷基(TBDMS)、二甲基叔己基 甲娃烷基、二苯基二甲基甲娃烷基、=異丙基甲娃烷基、二苯基二異丙基甲娃烷基、或2- (2-徑基丙基）。
[0051] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中Rii是叔下 基二苯基甲娃烷基(T抓PS)且R22是S甲基甲娃烷基(TMS)。
[0052] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其進(jìn)一步包括 除去結(jié)構(gòu)式(III)的化合物中的R22,從而形成結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物的步驟：
[0054] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中R22是=甲 基甲娃烷基，且通過(guò)水和AgN〇3除去。
[0055] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其進(jìn)一步包括： 使結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物與簇酸R33COOH反應(yīng)W通過(guò)Mitsunobu翻轉(zhuǎn)形成結(jié)構(gòu)式(VII)的醋：
和
[0057]將該醋轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式(VIII)的醇：
[0059] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中反應(yīng)步驟 在偶氮二簇酸醋和S苯基麟(TPP)存在下進(jìn)行。
[0060] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中所述偶氮 二簇酸醋是二-叔下基偶氮二簇酸醋，R33為2-化晚基。
[0061] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中轉(zhuǎn)化步驟 與醇在ai(0Ac)2或Cu(0Ac)2存在下進(jìn)行。
[0062] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其中R33為2-化 晚基且Rii為叔下基二苯基甲娃烷基(T抓PS)。
[0063] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任一前面實(shí)施方式的方法，其進(jìn)一步包括 使結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物與環(huán)氧化物
，反應(yīng)W形成結(jié)構(gòu)式(