2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2-[2-(2,4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康唑(化學(xué)名：4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(l，2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥基戊-3-基]-1，2，4_三嘩-3-S同，英f名：Posaconazole)，結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0003
[0004]由美國先靈葆雅公司研制，2006年9月美國Π )Α批準(zhǔn)上市，是一種高親脂性廣譜三 唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛），口服混懸劑，主要用于預(yù)防十三歲及以上患者 侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治療口咽部念珠菌感染和對(duì)氟康唑和伏立康唑耐藥的口 咽部念珠菌感染。
[0005] 2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中間體，其 結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0006]
[0007]歐洲專利EP 2789610(A1)、世界專利WO 2011144653(A1)、W0 2011144656(A1)以 及TO 2011144657(A1)均公開了由1，3-二氟苯合成該中間體的方法，如下式所示：
[0008] F ~
[0009]該方法要用到價(jià)格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質(zhì)，導(dǎo)致2-[2_(2,4-二氟苯基） 烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯生產(chǎn)成本高。另外，該方法中還要用到格氏反應(yīng)。該反應(yīng)需要無 水無氧條件，難于操作，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種不使用價(jià)格昂貴的三甲基氯甲基硅 烷、制備成本低，不采用格氏反應(yīng)、無需無水無氧條件、易于操作、易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，且后 處理簡單，操作簡便的2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。
[0011] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙 基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，該合成方法的步驟如下：
[0012] (1)將3-氯-1，2-丙二醇與1，3-二氟苯在5~-5 °C下混合均勻，然后邊攪拌邊分批 加入催化劑，加完后室溫下反應(yīng)6-10小時(shí);然后反應(yīng)體系升溫到50-70°C繼續(xù)反應(yīng)2-4小時(shí)； 反應(yīng)完畢后，在5~-5°C下將反應(yīng)體系混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷作 為萃取劑萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHC0 3溶液、水、飽和食 鹽水分別洗滌一次;獲得的有機(jī)層用無水Na2S04干燥后過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉二氯甲烷后得油 狀廣物1-氯-2-(2，4_二氣苯基)_3_丙醇；
[0013] (2)將步驟（1)制備的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀加入到氯苯中， 加熱回流10-16小時(shí);反應(yīng)完畢后氯苯層水洗至中性，然后用無水Na2S〇4干燥后過濾，濾液減 壓蒸餾除掉氯苯后得油狀目標(biāo)產(chǎn)物1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯；
[0014] (3)將步驟(2)制備的1-α-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯取溶解于DMS0中，然后加 入丙二酸二乙酯和氫氧化物，在15-35Γ下攪拌反應(yīng)4-10小時(shí);然后加入水，并將所得混合 物攪拌0.5-1.5小時(shí)，將由此獲得的溶液用萃取劑、在25-30 °C進(jìn)行首次萃取;萃取后分離的 水層用萃取劑、在25-30°C進(jìn)行第二次萃取;合并兩次萃取的有機(jī)層（即萃取劑所在層），然 后用氫氧化鈉水溶液洗滌，接著用水洗滌，洗滌后將有機(jī)層的溶劑減壓蒸餾得到油狀目標(biāo) 產(chǎn)物2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。
[0015] 本發(fā)明所述2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式 所示：
[0016]
[0017]本發(fā)明步驟（1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化劑的摩爾比為：1~1.2:1: 1~1.2;優(yōu)選為1:1:1;催化劑可以是三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵等路易斯酸中的一種，也 可以是濃硫酸。
[0018] 本發(fā)明步驟（1)分批加入催化劑可以分為4-6批加入，該操作可以有效防止反應(yīng)混 合物過于粘稠，難以攪拌等問題的出現(xiàn)。
[0019] 本發(fā)明步驟(1)中鹽酸溶液為2mo 1/1濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量以3-氯-1， 2_丙二醇計(jì)，3-氯-1，2-丙二醇在鹽酸溶液中的摩爾濃度為0.05-0.2mol/100ml (即100ml鹽 酸溶液對(duì)應(yīng)〇 · 05-0 · 2mol的3-氯-1，2-丙二醇），優(yōu)選為0 · lmol/100ml。
[0020] 本發(fā)明步驟（1)中每次二氯甲烷的萃取量與鹽酸溶液的體積比為1.5-2.5:3;優(yōu)選 為2:3，比如，如果采用了300ml，2mol/l濃度的鹽酸溶液，則后續(xù)二氯甲燒每次的萃取量為 200ml〇
[0021] 本發(fā)明步驟(2)中，1-氯-2_(2,4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀的摩爾比為1:1一 1.5,優(yōu)選為1:1. 1。
[0022] 本發(fā)明步驟(2)中，1-氯-2-(2,4_二氟苯基)-3_丙醇在氯苯中的摩爾濃度為0.15_ 0.30mol/300ml(即 300ml 氯苯對(duì)應(yīng)加入 0.15-0.25111〇1的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇）； 優(yōu)選為 〇.2mol/300ml。
[0023] 本發(fā)明步驟(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯與丙二酸二乙酯的摩爾比為 1:1-4;優(yōu)選為 1:3。
[0024] 本發(fā)明步驟（3)中1-(1-氯甲基乙烯基）-2,4_二氟苯與DMS0用量比為40-75g: 100ml;丙二酸二乙酯與NaOH的用量比為15:2。
[0025]本發(fā)明步驟(3)中在25-30°C下攪拌反應(yīng)4-6小時(shí);然后加入水，此時(shí)的水的添加量 與DMS0體積比為2-6:1，優(yōu)選為:3:1。
[0026]本發(fā)明步驟(3)中氫氧化物可以是氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰等中的一種。 [0027] 本發(fā)明步驟(3)中萃取劑可以是二氯甲烷、石油醚(60_90°C，其中60_90°C指的是 石油醚的規(guī)格）、三氯甲烷、正己烷或環(huán)己烷等中的一種。
[0028]本發(fā)明步驟(3)首次萃取的萃取劑、第二次萃取的萃取劑和DMS0體積比為2:1: 1。 [0029]本發(fā)明步驟（3)的氫氧化鈉水溶液濃度為5% (重量/體積）；氫氧化鈉水溶液和 DMS0體積比為1-3:1。
[0030]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：
[0031] 1.本發(fā)明首次采用將3-氯-1，2-丙二醇與1，3_二氟苯作為原料，分兩步制備出合 成泊沙康唑的中間體--1_(1_氯甲基乙烯基)_2,4_二氟苯；制備過程既不米用價(jià)格昂貴 的三甲基氯甲基硅烷類物質(zhì)，從而充分降低了生產(chǎn)成本；而且制備工藝更為溫和、易于操 作，沒有傳統(tǒng)工藝格氏反應(yīng)需要的無水無氧條件，更加易于操作，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0032] 2.本發(fā)明制備的產(chǎn)物，后處理簡單，僅僅需要萃取、洗滌、減壓蒸餾，即可獲得最終 產(chǎn)物，收率高;且使用的萃取劑和氫氧化物等物質(zhì)易得、價(jià)格便宜，適用范圍廣。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實(shí)施例。 [0034] 實(shí)施例1
[0035] 1、將3-氯-1，2-丙二醇（33.168,0.30111〇1)與1，3-二氟苯（34.238,0.30111〇1)在0 1€ 下混合均勻后邊攪拌邊分批加入三氯化鋁(40.0 Og，0.30mol)，加完后室溫下反應(yīng)8小時(shí)，然 后升溫到60°C繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢后在0°C下將混合物小心加入到300ml濃度為2mol/ 1的鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷層，用飽和 NaHC03溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次。有機(jī)層用無水Na2S〇4干燥后過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉 二氯甲烷后得油狀產(chǎn)物1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇50.83g(0.25mol)，產(chǎn)率82%。 [0036] 2、將 1-氯-2-(2,4-二氟苯基）-3-丙醇41.32g((K20mol)，硫酸氫鉀29.96g (0.22mol)加入到300