一種1h-咪唑-4-甲酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001 ]本發(fā)明涉及一種1Η-咪唑-4-甲酸的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 1Η-咪唑-4-甲酸不僅是合成具有廣泛的藥理活性的咪唑類藥物的重要中間體，而 且1Η-咪唑-4-甲酸本身就具有顯著的生物活性可以用于合成咪唑類功能化的聚丙烯亞胺 樹枝狀結(jié)構(gòu)的化合物，因而具有重要的化工應(yīng)用價值。但是，目前關(guān)于咪唑-4-甲酸的工業(yè) 化制備文獻(xiàn)報道不多，文獻(xiàn)大都采用硫氰酸鉀關(guān)環(huán)得到關(guān)鍵中間體取代的2-巰基-咪唑羧 酸酯，然后脫巰基從而得到所需的咪唑羧酸酯。關(guān)環(huán)反應(yīng)相對簡單。
[0003] 由于取代的2-巰基-咪唑含有硫元素，使用催化氫化還原法脫巰基時容易發(fā)生催 化劑中毒，要使反應(yīng)完成需要大量的催化劑，增加了反應(yīng)成本。因此對于脫巰基反應(yīng)的研究 大都集中在氧化脫巰基上。文獻(xiàn)報道氧化脫硫采用的氧化劑包括:濃硝酸、二甲基二氧雜環(huán) 丙烷、三氯化鐵、間氯過氧苯甲酸以及過氧化苯甲酰等。但這些氧化劑不但氧化能力太強(qiáng)， 副反應(yīng)多，還普遍存在著安全性差、操作繁瑣，環(huán)境污染嚴(yán)重、成本高等問題。而過氧化氫作 為環(huán)境友好型氧化劑，環(huán)保無污染，符合綠色化學(xué)的方向，且利于控制，但由于過氧化氫氧 化能力弱，需要與合適的催化劑合用以適當(dāng)增強(qiáng)氧化能力。
[0004] 武漢理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院岳智洲等人在雜質(zhì)《化學(xué)試劑》的第37卷第4期，365至 367頁公布了一篇名為《鎢酸鈉催化制備1Η-咪唑-4-甲酸》的文獻(xiàn)，以乙酰甘氨酸乙酯為原 料，經(jīng)烯醇化、環(huán)合、催化氧化脫硫、水解制得目標(biāo)化合物。重點(diǎn)研究討論了脫硫反應(yīng)的影響 因素，包括催化劑、溫度、反應(yīng)時間對氧化脫巰基反應(yīng)的影響，得到最適反應(yīng)條件：以V(乙 醇）：V(水）=1:1體系為溶劑，2-巰基-1Η-咪唑-4-甲酸乙酯、30 %Η2〇2、Na2W〇4物質(zhì)的量比為 1:3:0.001，于0-5°C反應(yīng)1.5h。是本發(fā)明的最接近現(xiàn)有技術(shù)，但是該技術(shù)收率為83 %，并且 反應(yīng)能耗高，經(jīng)濟(jì)效益不夠理想。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題：
[0006] 通過優(yōu)化反應(yīng)參數(shù)并且采用新的催化劑催化反應(yīng)，降低反應(yīng)能耗，提高ΙΗ-咪唑-4_甲酸的生產(chǎn)得率，提高生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)效益。
[0007] 本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0008] -種1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，以乙酰甘氨酸乙酯為原料，通過烯醇化、環(huán)合、 催化氧化脫硫、水解反應(yīng)制得1H-咪唑-4-甲酸，其中第一步：制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸 乙醋：
[0009] 將50mL懸浮有乙醇鈉的甲苯中滴加10.5-1 lmL甲酸乙酯；
[0010] 滴加完畢后，維持溫度小于0°c，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲 苯溶液的10-12mL;
[0011] 冰水萃取甲苯溶液后合并水層，加入8g硫氰酸鉀，攪拌至溶解；
[0012] 抽濾后得到2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0013] 第二步:制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0014] 將3 0 m L的5 0 %體積分?jǐn)?shù)的乙醇水溶液中加入2 -巰基-1Η -咪唑-4 -甲酸乙酯4 -4.5g，三氯化銻做催化劑0.0015-0.0020g，攪拌均勻；
[0015] 冰浴冷至〇°C后，緩慢滴加8 · 5-9mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液；
[0016] 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至40-45Γ反應(yīng)至終點(diǎn)；
[0017]反應(yīng)完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至pH7-8，析出白 色固體，室溫下繼續(xù)攪拌3-3.5h后冷凍過夜；
[0018] 抽濾得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0019] 第三步:制備1H-咪唑-4-甲酸：
[0020] 將2-2.2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于25-30mL水中，升溫至65°C，攪拌下滴加3-3.3g 質(zhì)量濃度為20 %的Κ0Η水溶液反應(yīng)至終點(diǎn)；
[0021] 添加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH后抽濾水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0022]優(yōu)選的，所述第一步制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯中將50mL懸浮有乙醇鈉的 甲苯中滴加 llmL甲酸乙酯；
[0023]滴加完畢后，維持溫度小于0°C，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的 甲苯溶液llmL。
[0024]優(yōu)選的，所述第二步制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯中將30mL的50 %體積分?jǐn)?shù)的乙醇水 溶液中加入2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化銻做催化劑0.0015g，攪拌均勻；
[0025] 冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加9mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液；
[0026] 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至45°C反應(yīng)至終點(diǎn)；
[0027]反應(yīng)完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至pH7,析出白色 固體，室溫下繼續(xù)攪拌3.5h后冷凍過夜。
[0028] 優(yōu)選的，所述第三步制備1H-咪唑-4-甲酸中將2.2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于30mL 水中，升溫至65°C，攪拌下滴加3.3g質(zhì)量濃度為20%的Κ0Η水溶液反應(yīng)至終點(diǎn)。
[0029] 巰基中的硫經(jīng)H202氧化為亞磺酸，而上述基團(tuán)易于離去以S02形式消除脫硫。當(dāng)加 入過渡金屬鎢類化合物Na2W〇4做催化劑后，則H2〇2直接與催化劑中心原子鎢的d軌道相結(jié) 合，從而攜帶H202參與對巰基的氧化，因此催化劑也是氧化反應(yīng)的重要因素。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究還 發(fā)現(xiàn)，以V(乙醇）:V(7JO = 1:1水體系為溶劑效果最優(yōu)。
[0030] 三氯化銻為白色易潮解的透明斜方結(jié)晶，有α、β、γ三種形態(tài)。相對密度（d420) 3.140,熔點(diǎn)73.4°C。沸點(diǎn)283°C。潮解性強(qiáng)，在空氣中微發(fā)煙、腐蝕性強(qiáng)。溶于無水乙醇、氯 仿、二硫化碳、苯、丙酮等有機(jī)溶劑，也溶于鹽酸和酒石酸溶液。溶于水并分解生成三氯氧化 銻。在室溫下溶于無水乙醇而不分解，加熱時能與乙醇反應(yīng)生成堿式鹽。與熱的濃硫酸反應(yīng) 產(chǎn)生氯化氫和硫酸銻;能被濃硝酸氧化成銻酸;能與堿金屬和堿土金屬的氯化物反應(yīng)生成 絡(luò)合物。三氯化銻能夠抑制強(qiáng)酸對鐵、鉆、鎳的腐蝕，而加速鋅、鎘、錫、鉻的溶解。因此用來 除去銅、鐵、鎳、鈷金屬上面的鋅、鎘、錫、鉻等涂層。在濃鹽酸中對鐵有保護(hù)作用。
[0031] 三氯化銻用于制造色淀。用作印染的媒染劑和織物阻燃劑、無機(jī)和有機(jī)氯化反應(yīng) 的催化劑。用于涂鍍鋼鐵使之青銅化。是制造銻鹽的原料。還用于醫(yī)藥，用作防腐劑。用于制 造色淀、印染工業(yè)的媒染劑、無機(jī)和有機(jī)氯化反應(yīng)的催化劑、織物阻燃劑、維生素 A、D的比色 分析試劑，測定分子量，化學(xué)顯微技術(shù)中的藥物檢定?？捎脕硗垮冧撹F、使之青銅化。也用于 醫(yī)藥、防腐劑和銻鹽的制造。
[0032]本發(fā)明發(fā)現(xiàn)使用三氯化銻作為脫硫反應(yīng)的催化劑，可以降低反應(yīng)溫度，同時提高 催化效率，提高1H-咪唑-4-甲酸的得率。
[0033]本發(fā)明的有益效果：
[0034] 1.本發(fā)明通過優(yōu)化后的烯醇化、環(huán)合、催化氧化脫硫、水解反應(yīng)制得目標(biāo)化合物， 提高1H-咪唑-4-甲酸的得率。
[0035] 2.本發(fā)明添加三氯化銻為催化劑，催化氧化脫硫反應(yīng)，提高1H-咪唑-4-甲酸的收 率，減少能耗，減少環(huán)境污染，縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本。
【具體實(shí)施方式】：
[0036]下面對本發(fā)明的實(shí)施例做詳細(xì)的說明，本實(shí)施例在以發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí) 施例。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方案，通常按照常規(guī)條件或者制造商所建議的條件 實(shí)施。
[0037] 一種1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，以乙酰甘氨酸乙酯為原料，通過烯醇化、環(huán)合、 催化氧化脫硫、水解反應(yīng)制得1H-咪唑-4-甲酸，參照最接近現(xiàn)有技術(shù)，武漢理工大學(xué)化學(xué)工 程學(xué)院岳智洲等人在雜質(zhì)《化學(xué)試劑》的第37卷第4期，365至367頁公布了一篇名為《鎢酸鈉 催化制備1H-咪唑-4-甲酸》的文獻(xiàn)記載分三步制備1H-咪唑-4-甲酸，本發(fā)明在其實(shí)驗(yàn)步驟 的基礎(chǔ)上優(yōu)化反應(yīng)條件并且更改了催化劑，其實(shí)驗(yàn)方法如實(shí)施例所述，實(shí)施例為明確指出 的試驗(yàn)方法或者實(shí)驗(yàn)試劑用量以所述參考文獻(xiàn)中記載為準(zhǔn)。
[0038] 實(shí)施例1
[0039] 第一步：制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0040] 將50mL懸浮有乙醇鈉的甲苯中滴加10.5mL甲酸乙酯；
[0041]滴加完畢后，維持溫度小于〇°C，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲 苯溶液的10mL;
[0042]冰水萃取甲苯溶液后合并水層，加入8g硫氰酸鉀，攪拌至溶解；
[0043] 抽濾后得到2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0044] 第二步:制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0045] 將30mL的50%體積分?jǐn)?shù)的乙醇水溶液中加入2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4g，三 氯化銻做催化劑〇. 0015g，攪拌均勻；
[0046] 冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加8.5mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液；
[0047] 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至40-45Γ反應(yīng)至終點(diǎn)；
[0048]反應(yīng)完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至pH7,析出白色 固體，室溫下繼續(xù)攪拌3h后冷凍過夜；
[0049] 抽濾得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0050] 第三步：制備1H-咪唑-4-甲酸：
[00511 將2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于25mL水中，升溫至65°C，攪拌下滴加3g質(zhì)量濃度為 20%的Κ0Η水溶液反應(yīng)至終點(diǎn)；
[0052] 添加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH后抽濾水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0053] 實(shí)施例2
[0054] 第一步:制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0055 ] 將5 OmL懸浮有乙醇鈉的甲苯中滴加11 mL甲酸乙酯；
[0056]滴加完畢后，維持溫度小于0°C，接著于20分鐘內(nèi)滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲 苯溶液的12mL;
[0057]冰水萃取甲苯溶液后合并水層，加入8g硫氰酸鉀，攪拌至溶解；
[0058] 抽濾后得到2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0059] 第二步：制備1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0060] 將30mL的50 %體積分?jǐn)?shù)的乙醇水溶液中加入2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g， 三氯化銻做催化劑〇. 0020g，攪拌均勻；
[0061 ] 冰浴冷至0 °C后，緩慢滴加9mL質(zhì)量濃度為30 %的H2〇2溶液；
[0062] 滴加完畢后，自然升至室溫，然后加熱至45°C反應(yīng)至終點(diǎn)；
[0063]反應(yīng)完畢后，濃縮除去乙醇水溶液，于冰浴下攪拌滴加氨水調(diào)節(jié)至pH8,析出白色 固體，室溫下繼續(xù)攪拌3.5h后冷凍過夜；
[0064] 抽濾得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0065] 第三步：制備1H-咪唑-4-甲酸：
[0066] 將2.2g咪唑-4-甲酸乙酯懸浮于30mL水中，升溫至65°C，攪拌下滴加3.3g質(zhì)量濃度 為20 %的K0H水溶液反應(yīng)至終點(diǎn)；
[0067] 添加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH后抽濾水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0068] 實(shí)施例3
[0069] 第一步:制備2-巰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0070 ] 將50mL懸浮有乙醇鈉的甲苯中滴加10.5mL甲酸乙酯；
[0071]滴加完畢后，維持溫