脲類化合物、其制備方法、藥物組合物、中間體及其應(yīng)用
【專利說明】服類化合物、其制備方法、藥物組合物、中間體及其應(yīng)用
[0001 ] 本申請為申請日：2012年4月11日，申請?zhí)?CN201280001660.0,發(fā)明名稱為:一種 脈類化合物、其制備方法、其中間體及其應(yīng)用的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明具體地設(shè)及一種脈類化合物、其制備方法、藥物組合物、中間體及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 細(xì)胞內(nèi)部和細(xì)胞之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction)調(diào)控著細(xì)胞功能的方方 面面。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常是很多疾病復(fù)雜病因的分子基礎(chǔ)。絕大多數(shù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由蛋 白激酶(protein kinase)介導(dǎo)。人蛋白激酶催化絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基的憐酸化，在 細(xì)胞的生長、代謝、分化和調(diào)亡中發(fā)揮著重要作用。蛋白激酶失調(diào)可導(dǎo)致包括腫瘤、糖尿病、 自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病和炎癥在內(nèi)的一系列疾病。因此，蛋白激酶抑制劑成為治 療上述諸多人類重大疾病的一條重要途徑。
[0004] 人類蛋白激酶組成員超過500種(Manning G等.Science，2002，298(5600): 1912-1934)，包括酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶。一些重要的作為藥物祀標(biāo)的蛋白激酶舉例 如下：H邸激酶（如EGFR和皿R-2)、VEGFR激酶（如VEGFR-I、VEGFR-2和VEGFR-3)、PDGFR激酶 (如PDGFRa、PDGFRP、C-KIT、CSF-1R 和化 T-3 )、SRC 激酶（如 SRC、LCK、FYN 和 HCK )、ALK、BCR-A化、C-MET、TIE-2、FGFR-I、RAF激酶（如BRAF和CRAF)、Aurora激酶（如Aurora A和Aurora B)、p38a，W及上述激酶的突變株(如BCR-ABL T315I和BRAF V59犯）。
[0005] 血管新生(angiogenesis)是指從已有血管新生全新血管。正常的血管新生是一個 受到嚴(yán)密調(diào)控的正常生理過程，發(fā)生于胚胎發(fā)育、傷口愈合和月經(jīng)周期。血管新生一旦失調(diào) 可能引起糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年性黃斑退化、動脈硬化和腫瘤等多種疾 病。
[0006] 血管新生是維系腫瘤生存和進(jìn)展的生命線，實體瘤高度依賴血管新生來持續(xù)獲得 營養(yǎng)和氧氣。因此，祀向血管新生的化合物成為抗腫瘤藥物研究的一大熱點，并預(yù)期其在安 全性和抗藥性方面可能具有優(yōu)勢。目前上市的多激酶抑制劑索拉非尼、舒尼替尼和帕佐帕 尼均具有抗血管新生活性。
[0007] 目前抗血管新生的祀標(biāo)包括生長因子（如血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因 子受體、成纖維細(xì)胞生長因子和表皮生長因子）、受體酪氨酸激酶、轉(zhuǎn)錄因子(如缺氧誘導(dǎo)因 子化ypoxia inducible factor))，W及參與MAPK和PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子。其中蛋白激 酶祀標(biāo)主要包括 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR-1、PDGFRa、PDGF祕、C-KIT、化T-3、EGFR 和 TIE-2 等。
[000引脈結(jié)構(gòu)類型化合物作為蛋白激酶抑制劑近年來受到了廣泛而深入的研究。(Dumas J等.Qirrent Opinion in Drug Discoveiy&Development,2004,7(5):600-616.)
[0009] I、索拉非尼：
[0010] 索拉非尼(sorafen化)是第一個被美國抑A批準(zhǔn)上市的選擇性多激酶抑制劑，其化 學(xué)結(jié)構(gòu)特征為二芳基脈(diaryl urea)。索拉非尼對RAF/MEK/E服信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的Raf-I (IC加，6nM)、野生型BRAF( IC加，22nM)、V59犯變異型服AF( IC已O，38nM)均具有顯著抑制活性。 此外，索拉非尼還可強效抑制多種對血管新生具有重要意義的受體酪氨酸激酶（RTK): VEGFR-2( ICso，90nM)、鼠 VEGFR-2 (ICso，15nM)、鼠 VEGFR-3 (ICso，20nM)、鼠 PDGFR-0( IC已O， 57nM)、c-KIT( ICsg，68nM)和FLT-3( ICsg，58nM)?？傊?，索拉非尼既祀向RAF/MEK/E服信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)通路阻滯腫瘤細(xì)胞增殖，又祀向VEGFR-2/PDGFR-0信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)抑制腫瘤血管新生。 (Wilhelm SM等.Cancer Research,2004,64(19):7099-7109)
[0011]
[001 ^ 2、其他脈結(jié)構(gòu)蛋白激酶抑制劑：
[0013] Tandutinib(MLN-518)處于急性髓細(xì)胞白血病(AML)的II期臨床。它是受體激酶 化T-3、c-KIT和PDGFR的強效抑制劑（ICso 170~220nM)，相對于p38激酶、VEGFR-2和FGFR均 有高度選擇性（IC日日〉30]iM)。（Dumas J等.Current Opinion in Drug Discoveryfe Development,2004,7(5):600-616.)
[0014] 勃林格殷格翰曾開發(fā)二取代脈化合物BIRB796進(jìn)入治療自身免疫性疾病的臨床試 驗。BIRB796為p38aMAP激酶抑制劑。（Regan J等.Journal of Medicinal Qiemistry,2003, 46(22):4676-4686.)
[0015] 輝瑞報道的異嚷挫化合物CP-547632為強效VEGFR-2和FGFR-I抑制劑，ICsq分別為 U和9nM，相對于EGFR、PDGF地和其他相關(guān)激酶顯示出選擇性。CP-547632具有抑制血管新生 和腫瘤細(xì)胞增殖的雙重活性:在體內(nèi)模型中強效抑制VEGFR和FGF誘導(dǎo)的血管新生;在荷人 異種移植瘤的無胸腺小鼠中，口服給藥可抑制85%的腫瘤生長。（Beebe JS等.Cancer Research,2003,63(21):7301-7309.)
[0016] 雅培為了尋找新型多激酶受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，通過在氨基嗎I挫系列化 合物中的廣泛構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了 ABT-869，業(yè)已進(jìn)入臨床試驗。ABT-869對VEGFR-2、化T-3 和C-UT的IC日0分別為4、5和 16n]\L(Dai YJ等.Journal Of Medicinal Chemistry,2007,50 (7):1584-1597.)
[001/
[0018] 葛蘭素史克的化segawa等（化segawa M等.Journal of Medicinal 化emistiy, 2007，50:4453-4470.)報道了 W化合物I為代表的TIE-2和VEGFR-2雙重酪氨酸激酶抑制劑 (ICsq分別為4.9和1.5nM)，在PBS(憐酸鹽緩沖鹽水）中溶解度約為200iig/血。
[0019] Niculescu-Duvaz等（Niculescu-Duvaz D等.Journal of Medicinal Chemistry, 2009，52(8): 2255-2264.)采用雙環(huán)化晚并咪挫燒酬作為較鏈區(qū)結(jié)合片段，得到強效BRA巧審 制劑 2(IC50 12nM)。
[0020]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的脈類化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其制備方法，其藥物組合物，其中間 體，及其應(yīng)用。本發(fā)明的脈類化合物在生物學(xué)測試中，對于多種蛋白激酶具有不同程度的抑 制活性，并且在體外抗人腫瘤細(xì)胞系和人廝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞化UVEC)增殖活性試驗中分別顯 示具有不同程度的抗腫瘤細(xì)胞生長和抗血管新生活性，在動物體內(nèi)也顯示出較佳的抗腫瘤 活性。
[0022] 因此，本發(fā)明設(shè)及一種如式I所示的脈類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型 物、溶劑合物或立體異構(gòu)體；
[0023]
[0024] 其中，R2為氨，Ri為取代或未取代的Cl~Cs烷基（優(yōu)選Cl~Cs烷基，如正丙基、異丙 基、正下基、異下基、叔下基或正己基）、取代或未取代的C3~C9環(huán)烷基(優(yōu)選C3~Cs環(huán)烷基， 如環(huán)己基）、取代或未取代的Cs~Ci4芳基(優(yōu)選Cs~CiO芳基，如苯基或糞基）、取代或未取代 的Cl~Cl3雜芳基(優(yōu)選C3~C9雜芳基，進(jìn)一步優(yōu)選C3~Cs雜芳基，再進(jìn)一步優(yōu)選嚷挫基，如嚷 挫-2-基;或者化晚基，如化晚-4-基或化晚-2-基;或者異惡挫基，如異惡挫-3-基）；取代的 烷基中的取代基為4~9元(優(yōu)選4~6元)飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基的雜原子數(shù)為1~4 個，雜原子為氮、氧或硫，如化咯燒-1-基;取代的環(huán)烷基中的取代基為面素、Cl~C3烷基或Cl ~C3烷氧基;取代的芳基或取代的雜芳基中的取代基為面素(如氣、氯、漠或艦）、氯基、Cl~ C3的面代烷基(如=氣甲基）、Ci~C3烷基(較佳的，當(dāng)雜芳基為異惡挫-3-基時，異惡挫-3-基 被Cl~C3烷基取代后形成5-Ci~C3烷基異惡挫-3-基，如5-甲基異惡挫-3-基）、Ci~C3燒氧 基、C2~C3締基、C2~C3烘基、W及(連接Cl~C3烷基的胺甲酯基)取代的化晚氧基(優(yōu)選2-(N-甲基胺甲酯基川比晚-4-氧基）中的一種或多種，每種取代基的數(shù)目為0、1或多個，取代基的 位置可為芳基或雜芳基上可取代的任意位置，當(dāng)芳基為苯環(huán)時，取代基的位置為脈側(cè)鏈的 鄰位、間位或?qū)ξ?雜芳基中的雜原子為氮、氧或硫，雜原子數(shù)為1~5;
[0025] 或者Ri、R2 W及與Ri、R2相連的氮原子一起成環(huán)為取代或未取代的4~9元(優(yōu)選5~ 7元)飽和雜環(huán)(如嗎嘟環(huán)），所述飽和雜環(huán)可額外含有1~3個雜原子，所述雜原子為氮、氧或 硫，若額外包含氮原子，則該氮原子上無取代、或進(jìn)一步由Cl~Cs烷基取代;所述的取代的4 ~9元飽和雜環(huán)中的取代基為面素、Cl~C3烷基或Cl~C3烷氧基；
[0026] R3為氨或Cl~C3烷基；
[0027] R4為氨、Cl~C3烷基、打~C3烷氧基、面素、氨基或氯基；
[0028] 0為氨、面素（如氣、氯、漠或艦)或^^
其中，Rs和Rs獨立地為氨、取代或未 取代的Cl~Cs烷基，所述取代的Cl~Cs烷基上的取代基為氨基、徑基、氯基、面素、或者Cl~C3 烷氧基；
[0029] 或者Rs、R6W及與Rs、R6相連的氮原子一起成環(huán)為取代或未取代的4~9元(優(yōu)選5~ 7元)飽和雜環(huán)，所述飽和雜環(huán)可額外含有1~3個雜原子，所述雜原子為氮、氧或硫(如嗎嘟 環(huán)或贓嗦環(huán)）；所述的取代的4~9元飽和雜環(huán)中的取代基為面素、Cl~C3烷基、Cl~C3烷氧基 或徑基取代的Cl~C6(優(yōu)選Cl~C3)烷基，當(dāng)所述的取代的4~9元飽和雜環(huán)中的取代基為Cl~ C3烷基、Cl~C3烷氧基或徑基取代的Cl~C6(優(yōu)選Cl~C3)烷基時，取代基可W連接在飽和雜 環(huán)中的碳原子或氮原子上，取代基為面素時，取代基可W連接在飽和雜環(huán)中的碳原子上，較 佳的，所述的取代或未取代的4~9元(優(yōu)選5~7元)飽和雜環(huán)為4-(2-?乙基)贓嗦-1-基、嗎 口林基或4-甲基贓嗦-I-基；
[0030] 化為氨、Cl~C3烷基、打~C3烷氧基或Cl~C3燒硫基；
[00川 Rs、R9、Ri日和Rii獨立地為氨、打~C3烷基、Cl~C3烷氧基、面素或氯基；
[0032] 脈側(cè)每
連接在2'、3'或4'位。
[0033] 本發(fā)明中，所述的化合物I最佳的為如下任一結(jié)構(gòu)：
[0034]
[0035]
[0036]
[0037]
[0038：
[0039
[0040] 本發(fā)明中，所述的脈類化合物I的藥學(xué)上可接受的鹽為上述脈類化合物和無機酸 或有機酸形成的鹽，或者上述脈類化合物和無機堿或有機堿形成的鹽。
[0041] 本發(fā)明中的式I化合物的結(jié)晶形式可W為多晶型，運些結(jié)晶形式被包含在本發(fā)明 中。此外，本發(fā)明中的式I化合物也可W和溶劑形成溶劑合物，如和水形成水合物，或者與有 機溶劑形成有機溶劑合物，運些水合物和有機溶劑合物也被包含在本發(fā)明中。
[0042] 本發(fā)明的化合物可能含有不對稱原子，尤其是手性碳原子，所有因此而產(chǎn)生的立 體異構(gòu)體(包括純立體異構(gòu)體，或者由各種比例的立體異構(gòu)體組成的混合物)均被視為本發(fā) 明的一部分。
[0043] 本發(fā)明進(jìn)一步設(shè)及上述化合物I的制備方法，其為下述方法中的任意一種：
[0044] 方法一，當(dāng)Q中包含徑基時，將化合物IX進(jìn)行脫去徑基的保護(hù)基的反應(yīng)，即可;化合 物IX中，Q'為Q基團(tuán)中的徑基被本領(lǐng)域常規(guī)的徑基保護(hù)基保護(hù)后的基團(tuán)；
[0045]
[0046] 方法二，將化合物XI和地進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可;化合物XI中，基團(tuán)X'為本領(lǐng)域此類 縮合反應(yīng)中常用的離去基團(tuán)，如面素(如氯、漠或艦）；
[0047：
[004引方法立，當(dāng)Q中不包含徑基時，將化合物XII巧郵抓NH進(jìn)行成脈反應(yīng)，即可；
[0049]
[0050] 上述=種方法中，設(shè)及的反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域相應(yīng)類別的反應(yīng)中的常 規(guī)方法和條件;各基團(tuán)的定義除特別說明外均同前所述。
[0051] 因此，本發(fā)明中的化合物I可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，采用任意適宜的有機合成方法制備。 下面將本發(fā)明中，化合物I的優(yōu)選的制備方法舉例說明：
[0052] 1.化合物I中含有游離徑基（W 2-(贓嗦-1 -基)乙醇為例)時的合成
[0053] 合成路線1:先與QH縮合，再進(jìn)行成脈反應(yīng)
[0054] 首先將化合物II與化合物III縮合(例如，在酸催化下，化合物II與化合物III加熱 縮合），所生成的酸加成鹽經(jīng)堿(例如，乙酸鋼）中和游離得到化合物IV;或者先使化合物II 與堿(例如，氨化鋼)反應(yīng)，再與化合物HI縮合(例如，在回流下），得到化合物IV(反應(yīng)步驟 a)。若化不為氨時，則化合物IV經(jīng)N-烷基化(例如，RsI，K2C03)得到化合物V(反應(yīng)步驟b);若化 為氨時，則化合物IV直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。化合物IV或V與含有游離徑基的地(^2-(贓嗦-1 -基）乙醇為例)縮合(例如，在DMF中、130°C下)得到化合物VI (反應(yīng)步驟C)?；衔颲I經(jīng)保 護(hù)游離徑基后(例如，在DMAP催化下W乙酸酢乙酷化保護(hù)徑基），得到化合物VII(反應(yīng)步驟 d)?；衔颲II經(jīng)硝基還原(例如，化學(xué)還原（如Fe-冊Ac)、催化氨化等），得到化合物VIII(反 應(yīng)步驟e)?；衔颲III與RiRsNH成脈(例如，氨基甲酸醋法、異氯酸醋法等），得到化合物IX (反應(yīng)步驟f)。最后，化合物IX經(jīng)脫徑基保護(hù)基反應(yīng)(例如，在甲醇中經(jīng)氨氧化鋼水溶液皂 化），得到化合物K反應(yīng)步驟g)。各基團(tuán)定義同前所述，其中Q中含有游離徑基。
[0化5]
[0056] 化合物KQ中含有游離徑基，W2-(贓嗦-I-基）乙醇為例)合成路線I
[0057] 合成路線2:先進(jìn)行成脈反應(yīng)，再與QH縮合
[005引化合物IV和化合物V的制備參見合成路線1?；衔颕V或者化合物V經(jīng)硝基還原（例 如，化學(xué)還原（如Fe-HOAc)、催化氨化等），得到化合物X(反應(yīng)步驟h)?；衔颴與RiRsNH成脈 (例如，氨基甲酸醋法、異氯酸醋法等），得到化合物XK反應(yīng)步驟i)。最后，化合物XI與含有 游離徑基的地（W2-(贓嗦-1-基）乙醇為例）縮合（例如，在含有DIEA(二異丙基乙基胺）的 DMF中、80°C下），得到化合物K反應(yīng)步驟j)。各基團(tuán)定義同前所述，其中Q中含有游離徑基。
[0化9]
[0060] 化合物KQ中含有游離徑基，W2-(贓嗦-I-基)乙醇為例)合成路線2
[0061] 2.其他化合物K各基團(tuán)定義同前所述，Q中不含游離徑基)的合成
[0062] 其他化合物1(各基團(tuán)定義同前所述，但Q中不含有游離徑基)采用合成路線3或者 合成路線4合成。
[0063] 合成路線3:先與QH縮合，再進(jìn)行成脈反應(yīng)
[0064] 化合物IV和化合物V的制備參見合成路線1?；衔颕V或者化合物V與不含有游離 徑基的地縮合(例如，在地中、KI催化下，加熱；或者在地的DMSO溶液中，加熱），得到化合物 XIK反應(yīng)步驟k)?；衔颴II經(jīng)硝基還原（例如，化學(xué)還原（如化-HOAc)、催化氨化等），得到 化合物XIIK反應(yīng)步驟1)。最后，化合物XIII與RiRsNH成脈(例如，氨基甲酸醋法、異氯酸醋法 等），得到化合物K反應(yīng)步驟m)。各基團(tuán)定義同前所述，其中Q中不含游離徑基。
[00 化]
[0066] 化合物KQ中不含游離徑基)合成路線3
[0067] 合成路線4:先進(jìn)行成脈反應(yīng)，再與QH縮合
[006引化合物IV和化合物V的制備參見合成路線1?；衔颕V或者化合物V經(jīng)硝基還原（例 如，化學(xué)還原（如Fe-HOAc)、催化氨化等），得到化合物X(反應(yīng)步驟n)。化合物X與RiRsNH成脈 (例如，氨基甲酸醋法、異氯酸醋法等），得到化合物XK反應(yīng)步驟0)。最后，化合物XI與卵(不 含有游離徑基)縮合(例如，在含有DIEA的DMF中、80°C下），得到化合物I(反應(yīng)步驟P)。各基 團(tuán)定義同前所述，其中Q中不含游離徑基。
[0069]
1234 化合物KQ中不含游離徑基)合成路線4 2 其中，上述各方法中設(shè)及的原料或試劑均可通過市售，或現(xiàn)有技術(shù)制備得到。 3 根據(jù)本發(fā)明公開的上述制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用與之相同的原理和方 法，制得本發(fā)明的通式化合物I中設(shè)及的各具體化合物。 4 本發(fā)明還設(shè)及上述方法中，用于制備化合物I的新的中間體化合物55個:Ni-(2-甲 基-6-氯喀晚-4-基)苯-1,4-二胺(Al-NH2-0)、4-(2-甲基-6-氯喀晚-4-基胺基)苯胺基甲酸 (4-硝基苯)醋鹽酸鹽(A1-CAR-0)、2-甲基-6-嗎嘟基-N-(4-硝基苯基）喀晚-4-胺(A1-N02- 2)、n1-(2-甲基-6-嗎嘟基喀晚-4-基）苯-1,4-二胺(Al-NH2-2)、4-(2-甲基-6-嗎嘟基喀晚- 4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)醋鹽酸鹽(Al-CAR-2)、2-甲基-6-氯-N-(3-硝基苯基）喀 晚-4-胺(A2-N02-0)、Nl-(2-甲基-6-氯喀晚-4-基）苯-l，3-二胺(A2-N肥-0)、3-(2-甲基-6-氯喀晚-4-基胺基）苯胺基甲酸(4-硝基苯)醋鹽酸鹽(A2-CAR-0)、2-甲基-6-嗎嘟基-N-(3-硝基苯基）喀晚-4-胺(A2-N02-2)、n1-(2-甲基-6-嗎嘟基喀晚-4-基）苯-1,3-二胺(A2-NH2-2)、3-(2-甲基-6-嗎嘟基喀晚-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)醋鹽酸鹽(42-〔41?-2)、2-甲基-6-(4-甲基贓嗦-1-基)-N-(3-硝基苯基）喀晚-4-胺(A2-N02-3)、n1-(2-甲基-6-(4-甲 基贓嗦-1-基）喀晚-4-基）苯-1,3-二胺(A2-NH2-3)、3-(2-甲基-6-(4-甲基贓嗦-1-基）喀 晚-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)醋鹽酸鹽(A2-CAR-3)、2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺 基)喀晚-4-基)贓嗦-1-基）乙醇(Al-N02-l)、2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺基)喀晚-4-基） 贓嗦-1-基）乙酸乙醋(Al-N02-lA)、2-(4-(2-甲基-6-(4-氨基苯胺）喀晚-4-基）贓嗦-1-基） 乙酸乙醋(Al-NH2-lA)、2-(4-(6-(4-(3-(3-氯-4-氣苯基)脈基）苯胺基)-2-甲基喀晚-4-基)贓嗦-1-基)-乙酸乙醋(Al-1-lA)、2-(4-(6-(4-(3-(3-(S氣甲基)-4-氯苯基)脈基）苯 胺基）-2-甲基喀晚-4-基）贓嗦-1-基）乙酸乙醋(Al-3-lA)、2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-氯 基苯基)脈基）苯胺基）喀晚-4-基）贓嗦-1-基）乙酸乙醋(Al-4-lA)、2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-甲苯基)脈)苯胺基)喀晚-4-基)贓嗦-1-基）乙酸乙醋(Al-13-lA)、2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-異下基脈基）苯胺基）喀晚-4-基)贓嗦-1-基）乙酸乙醋(Al-19-lA)、2-(4-(2-甲基- 6-(3-硝基苯胺基）喀晚-4-基）贓嗦-1-基）乙醇(A2-N02-l)、2-(4-(2-甲基-6-(3-硝基苯胺 基）喀晚-4-基）贓嗦-1-基）乙酸乙醋(A2-N02-lA)、2-(4-(2-甲基-6-(3-氨基苯胺基）喀晚-4-基）贓嗦-1-基）乙酸乙醋(A 2-NH2-lA)、2-(4-(2-甲基-e-( 3-(3-(3-氯-4-氣苯基）脈基） 苯胺基）喀晚-4-基）贓嗦-1-基)-乙酸乙醋(A2-1-lA)、2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-(^氣甲 基)-4-氯苯基）酷脈)苯胺基）喀晚-4-基）贓嗦-1-基）乙酸乙醋(A2-3-lA)、2-(4-(2-甲基- 6-(3-(3-(3-氯基苯基)脈基）苯胺基）喀晚-4-基）贓嗦-1-基)-乙酸乙醋(A2-4-lA)、2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-甲基苯基）脈基）苯胺基）喀晚-4-基）贓嗦-1-基)-乙酸乙醋(A2-13-1八）、2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-異下基脈基）苯胺基）喀晚-4-基）贓嗦-1-基）乙酸乙醋（八2-19-1A)、6-氯-N，2-二甲基-N-(3-硝基苯基）喀晚-4-胺(A2M-N02-0)、Nl-(2-甲基-6-氯喀 晚-4-基)-Ni-甲基苯-1，3-二胺(A2M-N肥-O)、3-(甲基(2-甲基-6-氯喀晚-4-基)胺基)苯胺 基甲酸4-硝基苯醋鹽酸鹽(A2M-CAR-0)、2-甲基-6-嗎嘟基-N-( 3-硝基苯基）喀晚-4-胺 (A2M-N02-2)、n1-( 2-甲基-6-嗎嘟基喀晚-4-基）苯-1，3-二胺（A2M-NH2-2)、3-(甲基（2-甲 基-6-嗎嘟基喀晚-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯醋鹽酸鹽(A2M-CAR-2)、N，2-二甲基-6-(4-甲基贓嗦-1-基)-N-(3-硝基苯基）喀晚-4-胺(A2M-N02-3)、n1-甲基-n1-(2-甲基-6-(4-甲基贓嗦-1-基）喀晚-4-基）苯-1,3-二胺(A2M-N肥-3)、3-(甲基（2-甲基-6-(4-甲基贓嗦-1-基)喀晚-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯醋鹽酸鹽(A2M-CAR-3K2-甲基-6-氯-N-(3-硝 基-4-甲基苯基）喀晚-4-胺(A2N-N02-0)、n1-(2-甲基-6-氯喀晚-4-基）-4-甲苯-1,3-二胺 (A2N-NH2-0)、5-(2-甲基-6-氯喀晚-4-基胺基）-2-甲基苯胺基甲酸4-硝基苯醋鹽酸鹽 (A2N-CAR-0)、2-甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-嗎嘟基喀晚-4-胺(A2N-N02-2)、4-甲基-n1-( 2-甲基-6-嗎嘟基喀晚-4-基）苯-1,3-二胺(A2N-N肥-2)、2-甲基-5-( 2-甲基-6-嗎嘟基 喀晚-4-基胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯醋鹽酸鹽(A2N-CAR-2)、2-甲基-N-( 4-甲基-3-硝基苯 基)-6-(4-甲基贓嗦-1-基）喀晚-4-胺(A2N-N02-3)、4-甲基-n1-(2-甲基-6-(4-甲基贓嗦-1-基）喀晚-4-基）苯-1,3-二胺(A2N-NH2-3)、3-(S氣甲基)-4-氯苯胺基甲酸4-硝基苯醋 (3-CAR)、4-(化咯燒-1-基)下胺基甲酸4-硝基苯醋鹽酸鹽（18-CAR)、2-甲基-6-氯-N-( 2-硝 基苯基）喀晚-4-胺(A3-N02-0)、n1-(2-甲基-6-氯喀晚-4-基）苯-1,2-二胺(A3-NH2-0)、2-甲基-6-嗎嘟基-N-(2-硝基苯基)喀晚-4-胺(A3-N02-2)、n1-(2-甲基-6-嗎嘟基喀晚-4-基） 苯-1,2-二胺(A3-NH2-2)、2-甲基-6-(4-甲基贓嗦-1-基)-N-(2-硝基苯基）喀晚-4-胺(A3-N02-3)、或者Nl-(2-甲基-6-(4-甲基贓嗦-1-基）喀晚-4-基）苯-l，2-二胺(A3-NH2-3)、6-氯-N-甲基-N-(3-硝基苯基）喀晚-4-胺(B2M-N02-0)、N-甲基-6-嗎嘟基-N-(3-硝基苯基)喀 晚-4-胺(B2M-N02-2)、或者Ni-甲基-n1-( 6-嗎嘟基喀晚-4-基)苯-1，3-二胺(B2M-NH2-2)。
[0074] 本發(fā)明還設(shè)及上述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異 構(gòu)體在制備預(yù)防和/或治療哺乳動物特別是人的與蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)，或 者異常血管新生相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。所述的疾病包括但不限于腫瘤、糖尿病、自身 免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、老年性黃斑退化、動脈硬化、銀屑病或炎 癥。所述的腫瘤包括但不限于皮膚、腦部、肺部、淋己細(xì)胞、腎臟、肝臟、胃、結(jié)腸、直腸、膀脫、 頭部、頸部、乳腺、甲狀腺、食管、膜腺、前列腺或者婦產(chǎn)科的腫瘤，或者惡性血液病(如白血 病)。
[0075] 所述的蛋白激酶包括酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，和/或前述激酶的各種突 變型。其中，所述的酪氨酸激酶較佳的為EGFR、皿R-2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRa、 PDGF 祕、C-KIT、CSF-IR、化T-3、C-MET、FGFR-1、TIE-2、p38a、SRC、LCK、FYN 或HCK;所述的絲氨 酸/蘇氨酸激酶較佳的為BRAF、CRAF、Aurora A或Aurora B;所述的突變型激酶較佳的為 服AF V59犯。
[0076] 本發(fā)明中，所述的式I化合物體外對人腫瘤細(xì)胞系和人廝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞化UVEC)具 有生長抑制活性。所述人腫瘤細(xì)胞系包括但不限于A549(人肺癌細(xì)胞）、HCT116(人腸癌細(xì) 胞）、CEM(人白血病細(xì)胞)和MCA-MB-435(人黑色素瘤細(xì)胞）。
[0077] 本發(fā)明中，所述的式I化合物體內(nèi)對人腫瘤異種移植瘤具有生長抑制活性。所述人 腫瘤異種移植瘤包括但不限于移植于裸鼠的A549人肺癌。
[0078] 因此本發(fā)明設(shè)及上述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體 異構(gòu)體在制備具有人腫瘤異種移植瘤抑制活性的藥物中的應(yīng)用。其中，所述的人腫瘤異種 移植瘤較佳的為移植于裸鼠的A549人肺癌。
[0079] 本發(fā)明還設(shè)及上述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異 構(gòu)體在制備具有A549人肺癌細(xì)胞、肥T116人腸癌細(xì)胞、CEM人白血病細(xì)胞或MCA-MB-435人黑 色素瘤細(xì)胞抑制活性的藥物中的應(yīng)用。
[0080] 本發(fā)明還設(shè)及所述的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體 異構(gòu)體在制備具有人廝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)抑制活性的藥物中的應(yīng)用。
[0081] 本發(fā)明的脈類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體 可與藥學(xué)上可接受的載體制成各種形式的藥物組合物。所述藥學(xué)上可接受的載體包括但不 限于各種常用藥用輔料(如稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、粘合劑和賦形劑等）。根據(jù)治療目的，可 將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、溶液劑、懸浮液、 乳液劑、乳膏劑、糖漿劑、顆粒劑、栓劑和注射劑(溶液及懸浮液)等。
[0082] 在此使用的"烷基"意指包括具有指定碳原子數(shù)目的直鏈和支鏈的飽和脂族控基。 例如/'Ci-Cio烷基"的定義為包括在直鏈或者支鏈結(jié)構(gòu)中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個 碳原子的基團(tuán)。例如，"Ci-Ci偏基"具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正T基、異T基、仲 下基、叔下基、正戊基、2-甲基戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等等。
[0083] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指飽和或者部分不飽和單環(huán)、多環(huán)或者橋接碳環(huán)取代基。具有3-20個碳原子的環(huán)可W表示為C3-C20環(huán)烷基；具有5-15個碳原子的環(huán)可W表示為Cs-Cis環(huán)燒 基;具有3-8個碳原子的環(huán)可W表示為C3-C8環(huán)烷基，等等。該術(shù)語包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)下 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、IH-巧基、2,3-二氨化巧基、1，2,3,4-四氨-糞基、5,6， 7，8-四氨-糞基、8，9-二氨-7H-苯并環(huán)庚締-6-基、6，7，8，9-四氨-5H-苯并環(huán)庚締基、5，6，7， 8,9,10-六氨-苯并環(huán)辛締基、巧基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚締基、二環(huán)[2.2.2]辛 基、二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛締基、二環(huán)[3.2.1]辛締基、金剛燒 基、八氨-4,7-亞甲基-IH-巧基和八氨-2,5-亞甲基-并環(huán)戊二締基等等。環(huán)烷基取代基可W 經(jīng)任何適宜的碳原子連接在中屯、分子上，并且當(dāng)允許時可W對其進(jìn)行進(jìn)一步取代。
[0084] 術(shù)語"烷氧基"表示通