異長葉烷基嘧啶類化合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于精細有機合成技術和藥物合成技術領域，設及異長葉烷基喀晚類化合 物，具體設及異長葉烷基喀晚類化合物及其制備方法和抗肝癌應用。
【背景技術】
[0002] 喀晚類化合物廣泛存在于自然界，如橫胺喀晚、己比妥、維生素 Bl等，在生命活動 中，喀晚類化合物發(fā)揮著巨大的作用，是遺傳密碼的主要成分?？ν眍惢衔镌谵r業(yè)上可作 為殺蟲劑、殺菌劑、除草劑等，由于其高效、低毒、廣譜和作用方式獨特，已成為農藥創(chuàng)制研 究中一個十分活躍的領域。在醫(yī)藥領域，喀晚類化合物主要集中在抗腫瘤和抗病毒兩個方 面，包括十分重要的抗乙肝病毒藥物和抗HIV藥物，在治療其它疾病方面，喀晚類化合物也 有不俗表現(xiàn)。在農業(yè)領域，美國Dow公司于20世紀八十年代中后期開發(fā)的化合物哇蛾酸對害 蛾類均表現(xiàn)較高活性，對棉紅蜘蛛卵和能動型蛾24小時LC50為2.8mg/L和2.3mg/L，對相枯 樹、蘋果樹紅蜘蛛也有較好的防治效果，持效期長且對天敵安全。Pees等發(fā)現(xiàn)了部分5-苯基 取代的2-(氯基）喀晚類化合物具有良好的殺菌或抑菌活性，其中對蘋果黑星菌具有100% 的殺菌效果，對水稻稻攝病菌也有75%~89%防效(用量為200mg/L)。由美國杜邦公司研制 的橫酷脈類除草劑諷喀晚橫隆是通過抑制植物的乙酷乳酸合成酶，阻止支鏈氨基酸的生物 合成，從而抑制細胞分裂。植物分生組織經諷喀晚橫隆處理后敏感的禾本科和闊葉雜草停 止生長，然后稱綠、斑枯，直至全株死亡。在醫(yī)藥領域，鹽酸特拉挫嗦能降低外周血管阻力， 用于治療良性前列腺增生癥和高血壓;鹽酸尼莫司汀可用于治療腦瘤、肺癌、胃癌、結腸癌、 食管癌、惡性淋己瘤和白血病等。

【發(fā)明內容】

[0003] 發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供異長葉烷基喀晚類 化合物，滿足藥物使用需求。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述異長葉烷基喀晚類化合物 的制備方法，W異長葉燒酬為原料，合成了異長葉烷基喀晚類化合物。本發(fā)明還有一目的是 提供一種上述異長葉烷基喀晚類化合物的應用。
[0004] 技術方案:為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案為：
[0005] 異長葉烷基喀晚類化合物，結構式為：
[0006]
式中：Ar為對氯苯基、對氣苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、苯基、對二甲氨基苯 基。
[000引異長葉烷基喀晚類化合物3a~3f的具體名稱和結構式如下：
[0009] 化合物 3a: 4-(4 ' -氯苯基)-6，6，10，10-四甲基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6，9-亞 甲基橋苯并-2-哇挫嘟胺，結構式如下：
[0010]
[0011] )-6，6，10，10-四甲基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6，9-亞 甲基巧 ]下：
[0012]
[0013] 甲基-4-對甲苯基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6，9-亞甲基 橋苯并
[0014]
[0015] 苯基）-6，6，10，10-四甲基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6， 9-亞甲 訂勾式如下：
[0016]
[0017] 甲基-4-苯基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-6，9-亞甲基橋苯 并-2-P
[001 引
[0019]化合物3f: 4-(4 '-二甲氨基苯基)-6，6，10，10-四甲基-6，7，8，9，10，10-六氨-5H-亞甲基橋苯并-2-哇挫嘟胺，其結構式如下：
[0020]
[0021 ]異長葉烷基喀晚類化合物的合成方法，步驟如下：
[0022] 1)采用異長葉燒酬1為起始原料，用叔下醇鐘作為催化劑，與芳香醒進行徑醒縮 合，得到到7-芳亞甲基異長葉燒酬類化合物Ua~2f)，具體反應式為：
[0023]
[0024] 2) W合成的7-芳亞甲基異長葉燒酬Ua~2f)在堿性催化劑的作用下，與鹽酸脈進 行環(huán)化反應，制得新型異長葉烷基-2-氨基喀晚類化合物(3a~3f)。
[0025]
12 7-芳亞甲基異長葉燒酬類化合物的具體合成方法為：將22g異長葉燒酬、叔下醇 300mL、2.Sg叔下醇鐘和0.1mol芳香醒依次加入配有攬拌器、溫度計和回流冷凝器的500ml =口燒瓶中，攬拌均勻，回流反應1~化左右至異長葉燒酬轉化率達95% W上。反應液減壓 蒸饋回收叔下醇后，加入蒸饋水并用乙酸乙醋萃取3次，合并的有機相用蒸饋水和飽和食鹽 水洗至中性，經無水NasSCk干燥、過濾、濃縮后得到黃色液體粗產物，再用乙醇溶解，冷卻后 放入冰箱，重結晶，得7-芳亞甲基異長葉燒酬類化合物2a~2f。 2 異長葉烷基化挫類化合物的具體合成方法為:在配有溫度計、回流冷凝器、SOmL = 口燒瓶中，依次加入7-芳亞甲基異長葉燒酬類化合物、鹽酸脈和叔下醇，攬拌并加熱至一定 溫度后加入一定量催化劑進行反應，反應結束后，減壓回收叔下醇，剩余物加入一定量的乙 酸乙醋溶解，用蒸饋水洗涂至中性，再用飽和食鹽水洗涂一次，再用無水硫酸鋼干燥，回收 乙酸乙醋后得到粗產物。粗產物經乙醇-乙酸溶劑體系進行重結晶，得到異長葉烷基化挫類 化合物(3a~3f)。
[0028] 異長葉烷基喀晚類化合物在制備抗癌藥物中的應用。
[0029] 所述的癌細胞為肝癌細胞。
[0030] 有益效果:與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點有：1)利用可再生資源長葉締的衍生物 異長葉燒酬為原料制備新型的異長葉烷基喀晚類化合物，提供了一種合成異長葉烷基類喀 晚類化合物的方法。2)異長葉烷基喀晚類化合物對肝癌細胞化epG2)的具有很好的抑制作 用。3)為設計新型含氮雜環(huán)化合物及構效關系的分析，提供了一定的理論依據(jù)，拓展我國松 節(jié)油的深加工與綜合利用渠道。
【具體實施方式】
[0031 ]下面結合具體實施案例對該發(fā)明進一步說明。
[0032] 實施例1
[0033] 1)7-芳亞甲基異長葉焼剛類化合物Ua~2f)的制備：
[0034]
[0035]
[0036] 通法:將2?異長葉燒酬、叔下醇300血、2.?叔下醇鐘和0.1mol芳香醒依次加入配 有攬拌器、溫度計和回流冷凝器的SOOmLS口燒瓶中，攬拌均勻，回流反應1~化左右至異長 葉燒酬轉化率達95% W上。反應液減壓蒸饋回收叔下醇后，加入蒸饋水并用乙酸乙醋萃取3 次，合并的有機相用蒸饋水和飽和食鹽水洗至中性，經無水化2S04干燥、過濾、濃縮后得到 黃色液體粗產物，再用乙醇溶解，冷卻后放入冰箱，重結晶，得7-芳亞甲基異長葉燒酬類化 合物2a~2f。
[0037] 2)異長葉烷基化挫類化合物(3a~3f)的制備：
[00；3 引
[0039]通法:在配有溫度計、回流冷凝器、50-mLS口燒瓶中，依次加入7-芳亞甲基異長葉 燒酬類化合物巧mmol)、鹽酸脈(20mmol)和叔下醇(60mL)，攬拌并加熱至一定溫度后加入催 化劑(5mmol)進行反應，反應結束后，減壓回收叔下醇，剩余物加入一定量的乙酸乙醋溶解， 用蒸饋水洗涂至中性，再用飽和食鹽水洗涂一次，再用無水硫酸鋼干燥，回收乙酸乙醋后得 到粗產物。粗產物經乙醇-乙酸溶劑體系進行重結晶，得到異長葉烷基化挫類化合物(3a~ 3f)。
[0040] 化合物(3a)產品表征：白色絮狀晶體，得率為87.8%，產率為64.0%，m. P. 235.6~ 236.2°C;IRKBr)v:3505,3317,3195(VN-H，NH2)，2964(Vasc-H，Ol3)，2869(Vsc-H，ai3)，1622 (Vc=N)，1549( Sn-h，N此），1491，1456( Vc=C,苯環(huán)C = C環(huán)伸縮振動），1369( Vc-N)，1207，1087 (TC-H，苯環(huán)C-H面內彎曲振動），834 (TC-H，對二取代苯環(huán)C-H面外彎曲振動）；Ih NMR(600MHz， DMS0-d6)Sppm:0.59(s，3H，），0.75(s，3H)，0.94(s，3H)，1.09~1.10(m，lH)，1.18(d，J = 9.8Hz，lH)，1.32(s，3H)，1.46~1.52(m，lH)，1.58~1.64(m，lH)，1.71(d，J = 3.7Hz，lH)， 1.78(d，J = 9.7Hz，lH)，1.82~1.86(m，lH)，2.00(d，J=15.7Hz，lH)，2.19(s，lH)，2.79(d，J = 15.7Hz，lH)，6.18(s，2H，NH2)，7.51(d，J = 8.5Hz，2H)，7.58(d，J = 8.5Hz，2H);Uc 醒R (150MHz，CDCl3)Sppm: 22.92,24.78,25.43,25.88,28.38,30.11,32.70,37.25,39.47， 44.42,48.01,55.29,57.94,116.14,128.40,130.34,134.93,137.05,160.20,164.93， 170.09;MS(70eV)m/z(%):382(M+，31),381(97),380(18),366(19),352(33),326(13)，299 (100) ,282( 10) ,258( 17) ,232(5) ,207(5) ,179(2) ,147(6) ,115(5) ,91(6) ,55(8)。
[0041 ] 化合物（3b)產品表征：無色透明晶體，為86.5%，收率為62.5%，m.P.228.7~ 229.4°C; IR(邸r)V::3486,3272,3149(vn-h，NH2)，2957(vas c-H，C出），2872(vs c-H，C出），1616 (vc=N)，1554(?-H，N出），1511，1454(vc=c，苯環(huán)C = C環(huán)伸縮振動），1378(vc-N)，1226(Tc-H，苯環(huán) C-H面內彎曲振動），844 (Tc-H，對二取代苯環(huán)C-H面外彎曲振動）；Ih NMR(600MHz，DMSO-ds) 5 ppm:0.59(s，3H，），0.75(s，3H)，0.94(s，3H)，1.09~1.10(m，lH)，1.19(d，J = 9.5Hz，lH)， 1.32(s，3H)，1.46~1.51(m，lH)，1.58~1.64(m，lH)，1.71(d，J = 3.0Hz，lH)，1.78(d，J = 9.7Hz，lH)，1.82~1.86(m，lH)，2.01(d，J=15.7Hz，lH)，2.19(s，lH)，2.80(d，J=15.7Hz， lH)，6.15(s，2H，N此），7.25~7.29(m，2H)，7.60~7.62(m，2H);Uc匪Ra50MHz，CDCl3)5 ppm:22.93，24.80，25.45，25.88，28.38，30.15，32.72，37.28，39.58，44.42，48.07，55. ：M， 58.Ol，115.17,116.11,130.87,134.78,160.28,162.27,163.92,165.13,170.02;MS(70eV) m/z(%):365(1% 100),364(18),350(18),336(32),310(11),283(97),266(11),242(15), 216(5),198(2),159(3),115(3),91(5) ,55(6)。
[0042] 化合物(3c)產品表征:無色透明晶體，得率為88.2%，收率為53.2%，m.P.207.1~ 208. (TC; IR化化）V :3507，3314,3197( vn-h，NH2)，2963(vas c-h，CH3)，2868(Vs c-h，CH3)，1623 (vc=N)，1550(?-H，N出），1457(vc=c，苯環(huán)C = C環(huán)伸縮振動），1374(vc-N)，1206，1177(Tc-H，苯環(huán) C-H面內彎曲振動），818 (Tc-H，對二取代苯環(huán)C-H面外彎曲振動）；Ih NMR(600MHz，DMSO-ds) 5 ppm:0.58(s，3H，），0.75(s，3H)，0.93(s，3H)，1.09~1.10(m，lH)，1.18(d，J = 9.Wz，lH)， 1.32(s，3H)，1.46~1.52(m，lH)，1.58~1.63(m，lH)，1.71(d，J = 3.甜z，lH)，1.78(d，J = 9.7Hz，lH)，1.82~1.86(m，lH)，2.04(d，J=15.7Hz，lH)，2.18(s，lH)，2.3