一種銥催化氫化合成3-哌啶酮衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種銥催化氫化3-羥基吡啶鹽，高化學(xué)選擇性和高收率的合成3-哌 啶酮衍生物的方法。 技術(shù)背景
[0002] 3-哌啶酮是合成3-羥基和3-胺基哌啶一個非常重要的中間體，2-取代 3_羥基或者3-胺基哌啶結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物活性分子中。天然產(chǎn)物如 Febrifugine 和 Isofebrifugine，前者具有的強效抗皰疾活性[(a)Koepfli, J. B. ;Mead, J. F. ；Brockman Jr. , J. A. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1837 ； (b)Koepfli, J. B. ；Mead, J. F.； Brockman Jr.，J. A.，J. Am. Chem. Soc. 1949, 71，1048. ] D 藥物活性分子如（+)-L-733, 060 和（+)-CP-99, 994,對多個生理過程表現(xiàn)出調(diào)節(jié)作用，如神經(jīng)源性炎癥、痛覺傳遞、免疫反應(yīng) 調(diào)節(jié)等[(a) Baker，R. ；Harrison, T. ；Hollingworth, G. J. ；Swain, C. J. ；ffilliams, B. J. EP 528, 495A1, 1993 ； (b)Harrison, T. ；ffilliams, B. J. ；Swain, C. J. ；Ball, R. G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2545. ] D 順式的 3-hydroxypipecolic acid 是抗生素 Tetrazomine 的 重要組成部分。有鑒于此重要作用，3-哌啶酮的合成研究引起了人們廣泛的興趣。
[0003]
[0004]目前已有的合成方法多存在路線較長，步驟繁瑣，難于放大合成等缺點[(a) Calvez, 0. ；Langlois, N. Tetrahedron Lett. 1999, 407099 ； (b) Tsai, M. -R. ；Chen, B. -F.； Cheng，C. _C. ;Chang，N. _C. J. Org. Chem. 2005, 70, 1780 ; (c)Pansare，S. V. ;Paul，E. K. Org. Biomol. Chem.，2012, 10, 2119.]。若能從簡單易得的3-羥基吡啶出發(fā)，經(jīng)由氫化，簡潔、 快速的合成2位取代的3-哌啶酮化合物，可以極大的縮短3-羥基和3-胺基哌啶的合 成路線。關(guān)于氫化3-羥基吡啶的氫化，目前主要有兩種方法，一是使用非均相的Rh/C、 卩切 2等催化劑，在高溫、高壓條件下直接氫化3-羥基吡啶[(a)Biel，J.H. ;Friedman，H. L. ；Leiser, H. A. ；Sprengeler, E. P. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1485 ； (b)Hall, Η. K. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6412 ; (c)Maegawa，T. ;Akashi，A. ;Sajiki，H. Synlett 2006, 1440 ; (d)Maegawa, T. ；Akashi, A. ；Yaguchi, K. ； Iwasaki, Y. ；Shigetsura, M. ；Monguchi, Y.； Sajiki，H. Chem. Eun J. 2009, 15, 6953.]，另一種是將3-羥基吡啶的烷基鹽作為反應(yīng)底 物，采用催化氫化或者使用當量的還原試劑如NaB&?行還原[(a) Leonard，F(xiàn). ;Simet，L. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2855 ； (b)ffu, J. ；Tang, ff. Pettman, A. Xiao, J. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 35 ; (c) Ashcroft，W. R. ;Joule，J. A. Heterocycles 1981，16, 1883 ; (d) Hao, B. ；Zhang, ff. ；Geng, X. ；Zhao, Q. ；Chen, X. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities 2011,25,1021.]。值得注意的是，兩種方法得到的均是消旋的2位 取代的3-哌啶醇產(chǎn)物。
[0005] 將2位取代的3-羥基吡啶的氫化停在酮的階段，即使得到的是消旋的哌啶酮，也 可以通過酮的不對稱氫化[0hkuma，T. ;Li J. ;Noyori，R.Synlett, 2004,1383.]，方便的得 到手性的2位取代的3-哌啶醇產(chǎn)物，因此發(fā)展一種催化體系，催化氫化3-羥基吡啶得到 3-哌啶酮產(chǎn)物，具有十分重要的意義。我們采用均相的銥催化劑，通過對溶劑、堿以及配體 的篩選，成功的實現(xiàn)了 3-羥基吡啶氫化，化學(xué)選擇性的得到哌啶酮產(chǎn)物，該反應(yīng)速度快、產(chǎn) 物分離方便、副反應(yīng)少，為3-哌啶酮、3-哌啶醇和3-胺基哌啶的合成提供了一條簡潔的路 線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種銥催化氫化高選擇性的合成3-哌啶酮衍生物的方法， 本發(fā)明操作簡便，原料易得，化學(xué)選擇性高，產(chǎn)率好，且反應(yīng)具有綠色原子經(jīng)濟性，環(huán)境友好 等優(yōu)點。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0008] -種銥催化氫化合成3-哌啶酮衍生物的方法，其催化體系為銥的膦配合物，反應(yīng) 式和條件如下：
[0009]
[0010]式中：
[0011] 溫度：40-60 °C;
[0012] 溶劑：1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯中的一種或兩種的混 合；
[0013] 氫氣壓力：20-50個大氣壓；
[0014] 時間：20-20 小時；
[0015] 催化劑為（1，5-環(huán)辛二烯）氯化銥二聚體和膦配體的配合物；
[0016] 所述X為氯負離子、溴負離子、碘負離子、三氟甲磺酸根負離子、高氯酸根負離子、 四氟化硼負離子及六氟磷負離子中的一種；
[0017] 所述R1為C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯環(huán)，取代基為甲基、甲氧 基、芐氧基、氟、氯、三氟甲基、甲氧羰基中的一種取代基或二種取代基或三種取代基或四種 取代基；所述R 2為C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯環(huán)，取代基為甲基、甲氧基、 芐氧基、氟、氯、三氟甲基、甲氧羰基中的一種取代基或二種取代基或三種取代基或四種取 代基；
[0018] 所述R3為芐基或含取代基的芐基，芐基苯環(huán)上取代基為甲基、甲氧基、三氟甲基、 甲氧羰基、乙氧羰基、異丙基氧羰基中的一種或二種；
[0019] 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述（1，5-環(huán)辛二烯）氯化銥二聚體和 膦配體的配合物是由銥的金屬前體（1，5_環(huán)辛二烯）氯化銥二聚體（[Ir(C0D)Cl] 2)和膦 配體在1，2-二氯乙烷溶劑中室溫攪拌10-15分鐘而成；（1，5-環(huán)辛二烯）氯化銥二聚體與 雙膦配體的摩爾比為1:2. 0-3. 0,（1，5-環(huán)辛二烯）氯化銥二聚體與單膦配體的摩爾比為 1:4. 0-6. 0,銥配合物在溶劑中的摩爾濃度為0. 0002-0. 0003mol/L。
[0020] 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述膦配體為（±)_MeOBiPh印、 XantPhos、DPEPhos、DPPE、PPh3 中的一種。
[0021] 以（1，5-環(huán)辛二烯）氯化銥二聚體計，所述配合物摩爾量為氫化底物摩爾量的 0· 25%到 0· 5%。
[0022] 所述溶劑用量為每0. 2毫摩爾氫化底物2到4毫升。
[0023] 所述反應(yīng)式為對2-位和4-位取代3-羥基吡啶鹽的氫化得到相應(yīng)的3-哌啶酮衍 生物，配體為三苯基膦，溶劑為1，2-二氯乙烷，所用堿為碳酸氫鈉，溫度為50°C，氫氣壓力 為40bar所得結(jié)果最佳，最高收率可達到97%，哌啶酮和哌啶醇的比例大于20:1。
[0024] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點
[0025] 1.反應(yīng)活性和化學(xué)選擇性高，反應(yīng)完全，生成產(chǎn)物專一，分離方便，能獲得高的收 率。
[0026] 2.能得到各種類型的3-哌啶酮衍生物，例如2-位上是芳基或烷基取代基，4-位 上是芳基或烷基取代基。
[0027] 3.三苯基膦配體價格便宜，保存和使用方便，催化劑制備過程簡單，反應(yīng)操作簡 便。
[0028] 4.氫化反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)在40-60 °C下進行。
[0029] 5、比較傳統(tǒng)的合成方法，此方法采用少量的銥催化劑就可以得到大量3-哌啶酮 衍生物，合成路線簡短，原子經(jīng)濟性高，底物適用范圍廣泛，具有很高的實用價值。
【具體實施方式】
[0030] 下面通過實施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實施例。
[0031] 實施例1 :條件的優(yōu)化
[0032] 在一充滿氮氣的手套箱中，向裝有（1，5-環(huán)辛二烯）氯化銥二聚體（0.001毫摩 爾，〇. 7毫克）和膦配體（0. 0022毫摩爾或0. 0044毫摩爾）的反應(yīng)瓶中加入1毫升1，2-二氯 乙烷溶劑，室溫攪拌10-15分鐘，然后將制備好的催化劑用針管轉(zhuǎn)移到另一裝有原料3-羥 基吡啶鹽2a (0.20毫摩爾，68. 5毫克）和碳酸氫鈉（0.2毫摩爾，16. 8毫克）的反應(yīng)瓶中，2 毫升溶劑洗瓶、轉(zhuǎn)移殘留的催化劑，共用3毫升溶劑1，2-二氯乙烷。將反應(yīng)瓶放入一個不 銹鋼的高壓釜中，通入氫氣600psi，50°C下反應(yīng)20小時。緩慢釋放氫氣，將反應(yīng)液過濾，用 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后直接柱層析（淋洗劑石油醚和乙酸乙酯的體積比為5:1)，即可分離 得到純的產(chǎn)物，反應(yīng)式及配體如下：
[0033]
[0034] 轉(zhuǎn)化率和化學(xué)選擇性由核磁測定，見表1。
[0035] 表1. 3-羥基吡啶鹽2a氫化配體篩選
[0036]
[0037] 實施例2 :均相銥催化氫化合成3-哌啶酮衍生物
[0038] 在一充滿氮氣的手套箱中，向裝有（1，5-環(huán)辛二烯）氯化銥二聚體（0.001毫摩 爾，〇. 7毫克）和三苯基膦配體（0. 0044毫摩爾，1. 2毫克）的反應(yīng)瓶中加入1毫升溶劑 1，2-二氯乙烷，室溫攪拌10-15分鐘，然后將制備好的催化劑用針管轉(zhuǎn)移到另一裝有原料 3-羥基吡啶鹽2 (0.20毫摩爾）和碳酸氫鈉（0.2毫摩爾，16. 8毫克）的反應(yīng)瓶中，2毫升溶 劑洗瓶、轉(zhuǎn)移殘留的催化劑，共用3毫升溶劑1，2-二氯乙烷。將反應(yīng)瓶放入一個不銹鋼的 高壓釜中，通入氫氣600psi，50°C下反應(yīng)20-30小時。緩慢釋放氫氣，將反應(yīng)液過濾，用旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀除去溶劑后直接柱層析（淋洗劑石油醚和乙酸乙酯的體積比為10:1-3:1)，