含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰腙衍生物及其制備方法與醫(yī)藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新化合物及其制備方法與應用;具體是含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰腙 衍生物的制備與作為流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的應用。
【背景技術】
[0002] 作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑已上市的抗流感病毒藥物主要有扎那米韋（Zanamivir)， 奧司米韋（〇86]^&111；[￥；[1')和帕拉米韋（？6瓜111；[￥；[1') 0
[0003]
[0004] Duarte等[Bioorg.Med.Chem.，2007,15:2421-2433]合成了含胡椒環(huán)的酰腙類化 合物，發(fā)現(xiàn)其具有較好的抗炎活性。
[0005:
[0006] 葉英等[有機化學，2009,29(6) :993-997]將酰腙結構引入吲哚環(huán)中，抗菌活性測 試表明，吲噪酰腙類化合物對金黃色葡萄球菌的MIC5Q值和MBC值分別為0.612yg/mL和1. ?ομ g/mL，低于臨床所用的抗菌藥物利唑胺（1~8yg/mL)、嗎啉噁唑酮（1~4yg/mL)和阿米卡星 (1 · 56yg/mL)〇
[0007]
[0008」 Basu等LJournal of Virology，2009,83(4): 1881-1891」報道了化合物NSC125044 的抗流感病毒活性。Duarte等[Bioorg.Med. Chem.，2012，20:487-497]在此基礎上合成了一 系列2-羥基苯甲酰腙化合物，發(fā)現(xiàn)它們都具有一定的抗流感病毒活性。
[0009]
[00?0] Barman等[Eur.J.Med.Chem.，2014,71:81-90]合成了一系列含萘環(huán)的酰腙衍生 物，并測試其對甲型流感病毒的抑制活性，發(fā)現(xiàn)當萘環(huán)的2位有羥基取代時，活性較好。Shih 等[1101^(1.3(^，2010，17:13]描述了8?1^0034對于各種亞型流感病毒的抑制活性，發(fā)現(xiàn) 亦刑甘：wi制、注·?： 姑眧物ιλ主和當
[0011]
[0012] 中國發(fā)明專利[CN103360315]合成了一系列含吡唑的芳雜氧乙酰腙，并測試其對 HlNl流感病毒的抑制活性，優(yōu)秀化合物的EC5()小于10μM。Fedichev等[PL0SCurrents Influenza. 2011 ]描述了含1，2，4-三唑的酰腙衍生物對于多種亞型流感病毒的抑制作用。
[0013]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明解決的技術問題是提供一類含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰腙衍生物、其制備方 法、藥物組合物和醫(yī)藥用途。
[0015] 為解決本發(fā)明的技術問題，本發(fā)明提供如下技術方案：
[0016] 本發(fā)明技術方案的第一方面是提供了一類如化學結構式I所示的含苯并呋喃環(huán)的 芳甲酰腙衍生物及其藥學上可接受的鹽：
[0017]
[0018] 其中R選自：氫、氘、(^~〇2烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~C 5支鏈烷基;X\X5選自：氫、 氘、烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~(：5支鏈烷基、羥基、直鏈烷氧基、c 3~c5支鏈烷 氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或氨基;x2、x4選自：氫、氘、&~(： 2烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~(：5支 鏈烷基、羥基、直鏈烷氧基、C 3~C5支鏈烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或三氟甲基;X3選 自：氫、氘、烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~(：5支鏈烷基、羥基、CpCs直鏈烷氧基、C 3~C5 支鏈烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基;式I所示的含苯并呋喃環(huán)的芳 甲酰腙衍生物化學名為1-[4-羥基/烷氧基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮苯甲 酰腙或1-[4_羥基/烷氧基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮取代苯甲酰腙。
[0019] 進一步的，優(yōu)選的化合物選自：
[0020] ^[4-羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮苯甲酰腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-氨基苯甲酰腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-氨基苯甲酰腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮- 4-乙酰氨基苯甲酰腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-硝基苯甲酰 腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-硝基苯甲酰腙、1-[4_羥基ΙΟ-甲基苯并呋喃-5-基） 苯基]-2-丙酮-3 ，5_ 二硝基苯甲 酰腙、 1-[4_ 羥基-3-(2-甲基苯并 呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-羥基苯甲酰腙、1 - [ 4-羥基-3-( 2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]- 2-丙酮-3-羥基苯甲酰腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-羥基苯 甲酰腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2，4-二羥基苯甲酰腙、1-[4_ 羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-氟苯甲酰腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并 呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-3-氟苯甲酰腙、1- [ 4-羥基-3- (2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-氟苯甲酰腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2,4-二氟苯甲 酰腙、1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-3-三氟甲基苯甲酰腙、1-[4_羥 基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-三氟甲基苯甲酰腙。
[0021] 本發(fā)明技術方案的第二方面是提供了第一方面所述含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰腙衍 生物的制備方法，其特征在于它的制備反應如下：
[0n??l
[0023] 其中R選自：氫、氘、(^~〇2烷基、C3~C5直鏈烷基或C 3~C5支鏈烷基;X\X5選自：氫、 氘、烷基、C3~C 5直鏈烷基或C3~(：5支鏈烷基、羥基、直鏈烷氧基、c3~c 5支鏈烷 氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或氨基;x2、x4選自：氫、氘、&~(： 2烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~(：5支 鏈烷基、羥基、直鏈烷氧基、C 3~C5支鏈烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或三氟甲基;X3選 自：氫、氘、CPC2烷基、C 3~C5直鏈烷基或C3~(：5支鏈烷基、羥基、CpCs直鏈烷氧基、c 3~c5 支鏈烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基。
[0024] 本發(fā)明技術方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其藥學上可接受 的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明的含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰腙衍 生物及其藥學上可接受的鹽，以及任選的含有藥用載體。其中所述的藥用載體指藥學領域 常用的藥用載體;該藥物組合物可根據(jù)本領域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物及 其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑組合，制 成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽在其藥物組合物中 的含量通常為〇. 1 %~95 %重量百分比。
[0025] 本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式 給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘 膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
[0026] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括 真溶液和膠體溶液）、乳劑(包括〇/V型、w/ο型和復乳）、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑 和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、顆粒劑、散 劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉)霧劑、噴霧劑等;半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠 劑、糊劑等。
[0027] 本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控 釋制劑、祀向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
[0028] 為了將本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽制成片劑，可以廣泛使用本領域公知 的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、 糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣 等;濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等;粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、 微晶纖維素、阿拉伯膠衆(zhòng)、明膠衆(zhòng)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、輕丙基甲基纖維素、乙基 纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖 維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳 酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等;潤滑劑和助流劑可以是 滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0029] 還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0030] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的 鹽與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化 合物及其藥學上可接受的鹽先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或 軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕 劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽的膠囊劑。
[0031] 為將本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、 丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓 調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β_環(huán)糊精等;pH調(diào)劑劑可以是磷 酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等;滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋 酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0032] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0033] 為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0034]本發(fā)明技術方案的第四方面是提供本發(fā)明第一方面所述含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰 腙衍生物及其藥學上可接受的鹽以及第三方面所述藥物組合物在制備流感病毒抑制劑方 面的應用。
[0035]進一步的，第四方面是提供本發(fā)明第一方面所述含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰腙衍生物 及其藥學上可接受的鹽