一種取代的噻吩并嘧啶化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種喔吩并嚼巧化合物，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。近年 來，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展W及人們對癌癥發(fā)生、發(fā)展、作用機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，惡性 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞調(diào)亡的誘導(dǎo)、血管生成W及細(xì)胞與胞外基質(zhì) 的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。因此尋找和發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定祀點(diǎn)的高 效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗腫瘤藥物已成為當(dāng)前藥物研究開發(fā)的重要領(lǐng)域之一。由此產(chǎn)生 了一個(gè)新的抗癌藥物領(lǐng)域-分子祀向藥物。
[0003] 分子祀向藥物是指針對細(xì)胞癌變過程的受體或轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中關(guān)鍵的酶，從分子水平 抑制腫瘤生長的治療模式。W腫瘤細(xì)胞的特征分子為祀點(diǎn)，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，減少 了對正常細(xì)胞的毒副作用。
[0004] 磯酸肌醇3-激酶（PI3-K)催化磯脂醜肌醇的）第二信使PI (3) P、PU3, 4) P2及 PI (3, 4, 5)P3(PIP3)的合成。在適當(dāng)?shù)募?xì)胞環(huán)境下，送H種脂質(zhì)控制多種包括細(xì)胞生長、存 活、分化及趨化性的生理學(xué)過程。癌癥中的主要PI3-激酶同功異型物為由催化性（PllOa) 亞單元及轉(zhuǎn)接子（p85)亞單元組成的I類PI3-KQ。PI3-K/Akt/PTEN通路的數(shù)種組分涉及 腫瘤形成，在包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增生、存活、細(xì)胞調(diào)亡及運(yùn)動(dòng)的許多細(xì)胞過程的調(diào)控中發(fā) 揮重要作用，且為諸如癌癥、糖尿病及免疫性炎癥等疾病的分子機(jī)制的重要組分。
[0005] 因此，PI3-K a為開發(fā)癌癥藥物的具有吸引力和前景的祀標(biāo)，此類藥劑將抑制癌細(xì) 胞增生，且避免了細(xì)胞毒制劑對機(jī)體的損傷，及癌細(xì)胞對細(xì)胞毒制劑的耐受。人們需要新穎 的PI3-K a抑制劑，作為癌癥治療藥物應(yīng)用于癌癥治療領(lǐng)域。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種取代的喔吩并嚼巧化合物，W及它們的制備方法和其作為PI3-K 和/或mTOR激酶抑制劑的用途。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：
[0008] -種取代的喔吩并嚼巧化合物，具有如下式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] Ri選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環(huán)基，所述芳雜環(huán)基的雜原子 選自N、S和O ;
[001引 Rz選自氨、C1-C4烷基；
[001引 Rs選自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、因素（氣、氯、漠、賄）；
[0014] X 為 C 或 N ;
[0015] 當(dāng)X為N時(shí)，Ra不存在；
[0016] 當(dāng)X為C時(shí)，Ra選自氨、因素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4 烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的礙醜基氨基。
[0017] 式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0018] 進(jìn)一步的，Ri選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的化巧基、取代或未取代 的化喃基、取代或未取代的化嗦基、取代或未取代的嚼巧基、取代或未取代的化嗦基、取代 或未取代的脈嗦基、取代或未取代的巧喃基、取代或未取代的喔吩基、取代或未取代的化咯 基、取代或未取代的化哇基、取代或未取代的咪哇基、取代或未取代的嗯哇基、取代或未取 代的喔哇基、取代或未取代的異嗯哇基。
[0019] 所述Ri基團(tuán)上帶有取代基時(shí)，取代基的個(gè)數(shù)可W是1-5個(gè)，取代基選自因素、氯 基、H氣甲基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基和居基。當(dāng)Ri為化巧基時(shí)，所述取代的喔吩 并嚼巧化合物為式II所示的化合物：
[0020]
[0021] 上述式I和式II中，當(dāng)X為C，Ra為取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷氧基、取 代的氨基時(shí)，取代基選自因素、氯基、H氣甲基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基和居基。
[0022] 當(dāng)X為C，Ra為取代或未取代的礙醜基氨基時(shí)，所述礙醜基氨基為-NH-S〇2-Rs ;其 中，咕選自取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基、取代或未取代的苯 基、取代或未取代的五元或六元芳雜環(huán)基，所述芳雜環(huán)的雜原子選自N、S和0。
[0023] 進(jìn)一步的，Rs選自取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基、取 代或未取代的苯基、取代或未取代的化巧基、取代或未取代的化喃基、取代或未取代的化嗦 基、取代或未取代的嚼巧基、取代或未取代的化嗦基、取代或未取代的脈嗦基、取代或未取 代的巧喃基、取代或未取代的喔吩基、取代或未取代的化咯基、取代或未取代的化哇基、取 代或未取代的咪哇基、取代或未取代的嗯哇基、取代或未取代的喔哇基、取代或未取代的異 嗯哇基。
[0024] 其中，所述的Re基團(tuán)上帶有取代基時(shí)，取代基的個(gè)數(shù)為1-5個(gè)，送些取代基選自因 素（氣、氯、漠、賄）、氛基、二氣甲基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、居基。
[00幼例如；Rs可選自下列基團(tuán)：
[0026]
[0027] 具體的，式I所示化合物可選自下列化合物I~13 : 「00281
[0030] 本發(fā)明還提供了式I所示的化合物的制備方法，其包括；使式A所示的化合物與式 B所示的化合物在鉛催化劑的存在下發(fā)生如下取代反應(yīng)，從而得到式I所示的化合物：
[0031]
6
[00礎(chǔ)其中，Ri，R2, Ra, Ra和X如前所定義；Re 3
[0033] 上述制備方法中，所述的鉛催化劑可W是四（H苯基麟）鉛，二（H苯基麟）二氯 化鉛或[1，1' -雙（二苯基麟基）二茂鐵]二氯化鉛。
[0034] 上述制備方法中，式A所示的化合物可通過如下方法制備得到的：
[0035] 使式G所示的化合物在鉛催化劑的存在下與式H所示的化合物發(fā)生如下反應(yīng)，從 而得到式A所示的化合物：
[0036]
[0037] 其中，
[0038] 其中，所述的鉛催化劑可W是四（H苯基麟）鉛，二（H苯基麟）二氯化鉛或 [1，1' -雙（二苯基麟基）二茂鐵]二氯化鉛。
[0039] 上述式G所示的化合物可通過如下方法制備得到的：
[0040] 使式F所示的化合物先經(jīng)氯化氨己離溶液處理，再與賄化鋼反應(yīng)得到式G所示的 化合物：
[0041]
[0042] 其中，Rz如前所定義。
[0043] 上述式F所示的化合物可通過如下方法制備得到的：
[0044] 使式E所示的化合物與H氯氧磯，氯化亞諷和草醜氯等氯代試劑發(fā)生如下反應(yīng)， 得到式F所示的化合物：
[0045]
[0046] 其中，Rz如刖尸/T足乂。
[0047] 上述式E所示的化合物是通過如下方法制備得到的：
[0048] 使式D所示的化合物與液漠或N-漠代了二醜亞胺等漠代試劑發(fā)生如下反應(yīng)，得到 式E所示的化合物：
[0049]
[0050] 其中，Rz如前所定義。
[0051] 上述式D所示的化合物可通過如下方法制備得到的：
[0052] 使式C所示的化合物與醋酸甲脈或甲醜胺等試劑發(fā)生如下環(huán)化反應(yīng)，得到式D所 示的化合物：
[0053]
[0054] 其中，Rz如前所定義。
[005引本發(fā)明說明書中二氯甲焼的英文縮寫是DCM，N-甲基化咯焼麗的英文縮寫是NMP。
[0056] 本發(fā)明取代的喔吩并嚼巧化合物是一種多激酶抑制劑，能同時(shí)抑制多種存在于細(xì) 胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括PI3-K和/或mTOR激酶。所述PI3-K優(yōu)先指PI3-K a。該化 合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備治療和/或預(yù)防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾 病的藥物。所述藥學(xué)上可接受的鹽包括：鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽、磯酸鹽、甲礙酸鹽、H氣 甲礙酸鹽、苯礙酸鹽、對甲苯礙酸鹽、1-蔡礙酸鹽、2-蔡礙酸鹽、己酸鹽、H氣己酸鹽、蘋果 酸鹽、酒石酸鹽、巧樣酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、玻巧酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、水楊 酸鹽、苯基己酸鹽、杏仁酸鹽等。
[0057] 發(fā)明還提供了一種治療和/或預(yù)防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病的藥物組 合物，所述的藥物組合物中含有本發(fā)明所述的取代的喔吩并嚼巧化合物及藥用輔料。優(yōu)選 地，所述的藥物組合物為注射劑、口服制劑、透皮吸收劑或栓劑。
[0058] PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病例如癌癥，例如；腦癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭頸癌、 肺癌、黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、慢性白血病、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、 皮膚癌、結(jié)腸癌、直腸癌、膜腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓異常增生綜合癥、食管癌、肉瘤、骨肉 瘤或橫紋肌瘤。
[0059] 本發(fā)明所述的取代的喔吩并嚼巧化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備治療 和/或預(yù)防腫瘤疾病的藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0060] W下通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中，化 合物的命名都是依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式，如果表示同一化合物時(shí)化合物的命名與化學(xué)結(jié)構(gòu)式不 符，W化學(xué)結(jié)構(gòu)式或化學(xué)反應(yīng)式為準(zhǔn)。
[00川實(shí)施例1 ;N-(2-甲氧基-5-(4-(化巧-4-基）喔吩并[2, 3-d]嚼巧-6-基）化 巧-3-基）-2, 4-二氣苯礙醜胺（化合物1)的合成
[0062]
[006引步驟1 ;喔吩并[2, 3-山嚼巧-4-酪（化合物1-。的合成
[0064]
[0065] 將2-氨基喔吩-3-駿酸甲醋（1-1) (15. 72g，IOOmmol)和醋酸甲脈（20. 6邑， 200mmol)于N-甲基化咯焼麗（SOmL)中的混合物在135°C下氮?dú)鈿夥罩袛埌?4小時(shí)。冷卻 至室溫后，用水（400mL)稀釋反應(yīng)混合物，用己酸己醋（200mLX3)萃取。用水（200mLX3) 和食鹽水（200mL)洗涂合并的有機(jī)層，用無水硫酸鋼干燥，過濾，濃縮得到粗產(chǎn)品（化合物 1-2)為褐色固體（13g，產(chǎn)率85% )，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。
[0066] 化合物l-2;lH匪R(400MHz，DMS0-d6)5l2.48化rs，lH)，8.12(d，J = 2. 7Hz, 1H)，7. 58 化 J = 5. 8Hz, 1H)，7. 39 化 J = 5. 8Hz, 1H).
[0067] MS 巧 SI+)m/z 153. 1[M+田
[006引步驟2 ;6-漠喔吩并[2, 3-山嚼巧-4-酪（化合物1-扣的合成
[0069]
[0070] 向喔吩并[2, 3-d]嚼巧-4-酪（化合物1-。（13g，85. 43mm〇U于冰醋酸（250血） 中的混合物中緩慢加入液漠化75血，27. 3g，170. 86mmol，2. Oeq)，然后將產(chǎn)生的反應(yīng)混合 物在室溫下攬拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配于水（1000 mL)和己酸己醋（300mL)之間，用飽 和硫代硫酸鋼水溶液渾滅殘留的漠。抽濾收集產(chǎn)生的黃色固體，在5(TC下烘干得到粗產(chǎn)物 (13. 40g)。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分離有機(jī)層，并用己酸己醋（300mLX。萃取水層。用 水（300mLX3)和食鹽水（300mL)洗涂合并的有機(jī)層，用無水硫酸鋼干燥，過濾，蒸干得到粗 產(chǎn)物（2. 80g)。合并兩批次的粗產(chǎn)物（化合物1-3) (16. 2g，產(chǎn)率82. 4% )，不經(jīng)進(jìn)一步純化 直接用于下一步。
[0071] 化合物 1-3:1h NMR(400MHz，DMS0-d6)5l2.65(br s, 1H),8. 15 (s, 1H),7. 56 (s, IH).
[0072] MS 巧SI+)m/z 230. 9[M+H]+.
[007引步驟3 ;6-漠-4-氯喔吩并[2, 3-山嚼巧（化合物1-4)的合