本發(fā)明涉及基因治療技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種基于基因治療的半導(dǎo)體微針組件、及制造方法和制造模具。

背景技術(shù)：

目前治療惡性腫瘤的方法有直接切除、化學(xué)治療等，人體中并非所有組織都適合直接切除，而化學(xué)治療則有后遺癥。國內(nèi)基因治療（Gene Therapy）尚未成熟與合法，但已有相當(dāng)多的研究進行著。將基因傳遞進入細胞內(nèi)而不要傷害細胞是基因治療相當(dāng)重要的一個部分。使用病毒轉(zhuǎn)植基因有安全上的疑慮，其他方法還有以高壓氣體將基因打入表面組織如基因槍法（Gene Gun）、以電擊開啟細胞膜（Electroporation）或是以微針狀物刺穿細胞膜以傳遞基因等。本專利采用微針狀物刺穿細胞膜來傳遞并轉(zhuǎn)基因基因，開發(fā)微針組件并配合內(nèi)窺鏡術(shù)以治療腸胃壁或膽道壁的癌癥細胞。人體細胞大小約在30~100μm，貫穿兩三層細胞需要使用高度約70~80μm微針狀物。

微機電系統(tǒng)就是將薄膜與厚膜的制造技術(shù)廣泛應(yīng)用在電子與機械工業(yè)上的設(shè)計裝置，一般常使用硅為基材。雖然硅質(zhì)材料有整合IC電路與不錯的機械性質(zhì)，但若需求具光學(xué)、韌性、化學(xué)阻抗、不吸附蛋白質(zhì)或微結(jié)構(gòu)量產(chǎn)等特性，則必須選擇塑料模造技術(shù)。塑料模造技術(shù)常見的有熱壓成型（Hot Embossing）、射出成型（Injection Molding）或射壓成型（Injection Compression Molding）等。然而使用塑料模造技術(shù)來量產(chǎn)塑料微結(jié)構(gòu)必須有金屬模仁（Mold Insert），模仁的制造大致有兩種方法，一是直接加工模仁，另一為先加工母模，的后再使用電鑄（Electrodeposition or Electroforming）翻模產(chǎn)生金屬模仁。電鑄翻模的技術(shù)應(yīng)用在光學(xué)塑料產(chǎn)品上已有相當(dāng)久的歷史，如塑料鏡片、車燈蓋等。由于電鑄是將金屬原子沉積上母模表面，故可相當(dāng)完整地復(fù)制母模的特征。其模仁精度絕對可以達到次微米以下，因此模仁的精度主要取決于母模的精度?；诖吮尘?，發(fā)展微塑料模造的母模加工技術(shù)已成為一個重要的議題。

國內(nèi)外微針特征射出成型研究還不常見，Michael等人曾經(jīng)使用<100>單晶硅及KOH蝕刻液進行非等向性蝕刻，在硅基上產(chǎn)生高度約80μm、間距250μm的針狀特征數(shù)組，其端點相當(dāng)尖銳，端點曲率半徑小于0.1μm。其制作方法是先在硅基上成長二氧化硅，經(jīng)過方形數(shù)組圖形（pattern）復(fù)制后浸泡蝕刻液，利用底切（undercutting）效應(yīng)蝕刻出尖點。過度蝕刻（overetching）將減短針狀結(jié)構(gòu)的高度，蝕刻時間的控制相當(dāng)關(guān)鍵。硅芯片上的圖形有天然的不均勻性，過度蝕刻卻可確保所有平面上的針狀結(jié)構(gòu)都已形成。曾使用高度為140μm 的硅基microprobes刺穿組織，并可有效傳入DNA或藥劑。Liwei Lin等人曾使用硅基模仁進行熱壓成型，以KOH蝕刻<100>單晶硅形成錐狀槽，在此以錐狀槽微結(jié)構(gòu)的硅基為模仁進行壓克力（PMMA）熱壓成型，產(chǎn)生高約21μm、底寬30μm的針狀結(jié)構(gòu)。

因此，針對上述技術(shù)問題，有必要提供一種基于基因治療的半導(dǎo)體微針組件、及制造方法和制造模具。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種基于基因治療的半導(dǎo)體微針組件、及制造方法和制造模具。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明實施例提供的技術(shù)方案如下：

一種基于基因治療的半導(dǎo)體微針組件，所述半導(dǎo)體微針組件包括內(nèi)窺鏡、微針單元及連接內(nèi)窺鏡和微針單元的導(dǎo)管，所述微針單元由半導(dǎo)體材料制備，微針單元包括基體及位于基體表面的若干微針，所述基體一端與導(dǎo)管相連通，另一端為封閉設(shè)置，微針用于刺破膽道細胞以使藥劑或基因進入細胞內(nèi)。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述微針呈尖銳的棱錐形分布于基體表面。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述導(dǎo)管為柔性的硅膠導(dǎo)管，硅膠導(dǎo)管用于將內(nèi)窺鏡的擺動轉(zhuǎn)化為微針單元的擺動。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述基體表面設(shè)有基因流出孔。

本發(fā)明另一實施例提供的技術(shù)方案如下：

一種基于基因治療的微針組件的制造方法，所述制造方法包括：

S1、在單晶硅硅片上生長SiO₂薄膜；

S2、采用非等向性蝕刻單晶硅硅片以產(chǎn)生微針；

S3、以S2中的微針為母模進行一次鎳電鑄翻制成模仁，再將模仁鑲?cè)肽＞咧羞M行塑料射出壓縮成型，制造出微針單元；

S4、將微針單元與內(nèi)窺鏡通過導(dǎo)管連接，形成半導(dǎo)體微針組件。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟S1前還包括：

將單晶硅硅片置于去離子水、乙腈、雙氧水的混合溶液中，加熱處理。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述去離子水、乙腈、雙氧水的體積比為5：1：0.5，加熱溫度為70℃，處理時間10min。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟S2具體包括：

將生長SiO₂薄膜后的單晶硅硅片進行切割后，置于旋轉(zhuǎn)涂布機的吸盤上，滴上光阻劑；

將涂著光阻劑的單晶硅硅片置于曝光機中進行曝光；

將曝光后的單晶硅硅片浸泡于顯影液中，再置于加熱板硬烤；

浸泡BOE溶液蝕刻SiO₂薄膜以復(fù)制圖形；

蝕刻完成后以丙酮洗去光阻劑；

將刻蝕后的單晶硅硅片浸泡于加熱后的45%wt KOH溶液中一定時間。

本發(fā)明再一實施例提供的技術(shù)方案如下：

一種基于基因治療的半導(dǎo)體微針組件的制造模具，所述模具包括固定側(cè)固定板、可動側(cè)固定板、及位于固定側(cè)固定板和可動側(cè)固定板之間的固定側(cè)型模板、可動側(cè)型模板、間隔板，固定側(cè)固定板和可動側(cè)固定板之間還依次設(shè)有滑塊、剝料板、心型固定板、頂銷定位板、及頂銷固定板，滑塊內(nèi)側(cè)的心型固定板上形成有心型，間隔板上固定安裝有升降桿，固定側(cè)固定板上固定安裝有定位環(huán)，定位環(huán)內(nèi)安裝有注道襯套，模仁鎖固于滑塊內(nèi)側(cè)以進行塑料射出壓縮成型，在模仁上制造出與微針相對的凹槽。

本發(fā)明的有益效果是：

將微針組件搭配內(nèi)窺鏡使用，其結(jié)構(gòu)簡單，微針拍打膽道或胃壁等需要治療的位置而將細胞刺破，即可達到基因傳遞的作用，可用來治療腸胃等器官內(nèi)壁的癌癥細胞；

使用非等向性蝕刻單晶硅產(chǎn)生微針，以此為母模進行一次鎳電鑄翻制成模仁，再將模仁鑲?cè)肽＞咧羞M行塑料射出壓縮成型，微針制備簡單，制備精度較高。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明中記載的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為本發(fā)明一具體實施方式中基于基因治療的半導(dǎo)體微針組件的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2為本發(fā)明一具體實施方式中微針單元的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖3為本發(fā)明一具體實施方式中微針單元的局部放大示意圖；

圖4為本發(fā)明一具體實施方式中半導(dǎo)體微針的晶面結(jié)構(gòu)圖；

圖5為本發(fā)明一具體實施方式中160倍顯微鏡下的半導(dǎo)體微針結(jié)構(gòu)圖；

圖6為本發(fā)明一具體實施方式中360倍顯微鏡下的半導(dǎo)體微針結(jié)構(gòu)圖；

圖7為本發(fā)明一具體實施方式中的制造模具結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實施方式

為了使本技術(shù)領(lǐng)域的人員更好地理解本發(fā)明中的技術(shù)方案，下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都應(yīng)當(dāng)屬于本發(fā)明保護的范圍。

本發(fā)明設(shè)計了搭配內(nèi)窺鏡使用的基因治療用微針組件，可用來治療腸胃等器官內(nèi)壁的癌癥細胞。另一方面使用非等向性蝕刻單晶硅產(chǎn)生微針數(shù)組，以此為母模進行一次鎳電鑄翻制成模仁，再將模仁鑲?cè)肽＞咧羞M行塑料射出壓縮成型，制造出具尖銳的微針結(jié)構(gòu)組件。實驗過程分別使用高流動性PC與一般PP進行微針特征射出壓縮成型。

參圖3所示，本發(fā)明一具體實施方式中的一種基于基因治療的半導(dǎo)體微針組件，該半導(dǎo)體微針組件包括內(nèi)窺鏡101、微針單元102及連接內(nèi)窺鏡和微針單元的導(dǎo)管103。

結(jié)合圖1、圖2所示，微針單元102由半導(dǎo)體材料制備，微針單元102包括基體1021及位于基體表面的若干微針1022，基體1021一端與導(dǎo)管相連通，另一端為封閉設(shè)置，微針1022用于刺破膽道細胞以使藥劑或基因進入細胞內(nèi)。

優(yōu)選地，本實施方式中微針1022呈尖銳的四棱錐形分布于基體表面，當(dāng)然在其他實施方式中微針1022也可以為其他的尖銳形狀，如三棱錐形等，此處不再一一舉例說明。

進一步地，基體1021表面設(shè)有基因流出孔1023。

其中，導(dǎo)管103為柔性的硅膠導(dǎo)管，硅膠導(dǎo)管用于將內(nèi)窺鏡的擺動轉(zhuǎn)化為微針單元的擺動。

本發(fā)明設(shè)計了搭配內(nèi)窺鏡使用的微針組件，以進入體腔內(nèi)進行基因傳遞的動作。此外使用在不需內(nèi)窺鏡導(dǎo)引且體腔管徑較大的時機。為了能大量生產(chǎn)，選擇以射出成型方式制造簡化的微針組件，并設(shè)計微針組件的模具，待成品完成后再以鉆孔方式加工基因流出孔。基因流出孔可使用直徑約0.3mm的鉆頭鉆孔，由于基因黏滯力不大，使用人工即可注射至微針組件表面，一般基因都溶于介質(zhì)中，注射基因時并不需要太大力量即可將基因傳輸。

因內(nèi)窺鏡擺動而帶動基因治療用微針組件也跟著擺動，同時將基因注射到微針表面，當(dāng)微針拍打膽道或胃壁等需要治療的位置而將細胞刺破，即可達到基因傳遞的作用。由于內(nèi)窺鏡本身可產(chǎn)生擺動的動作，因此免除了現(xiàn)有技術(shù)中銅線與鋼片等零件來產(chǎn)生拍打動作。

鑒于上述方案，本發(fā)明基于基因治療的半導(dǎo)體微針組件需具有以下功能：

（1）基因治療用微針組件與內(nèi)窺鏡、導(dǎo)管組合一起進入膽道；

（2）基因治療用微針組件具數(shù)百甚至上千根微針可同時刺破膽道細胞，使藥劑或基因進入細胞內(nèi)；

（3）從體外施打藥劑或基因到基因治療微針表面；

（4）具拍打膽道壁的動作。

本發(fā)明另一實施方式中還公開了一種基于基因治療的微針組件的制造方法，包括：

S1、在單晶硅硅片上生長SiO₂薄膜；

S2、采用非等向性蝕刻單晶硅硅片以產(chǎn)生微針；

S3、以S2中的微針為母模進行一次鎳電鑄翻制成模仁，再將模仁鑲?cè)肽＞咧羞M行塑料射出壓縮成型，制造出微針單元；

S4、將微針單元與內(nèi)窺鏡通過導(dǎo)管連接，形成半導(dǎo)體微針組件。

在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，該微針的制造方法包括：

第一步：將購買的4寸單面拋光晶面指數(shù)(100)單晶硅硅片置入氧化爐成長二氧化硅薄膜。剛拆封的硅芯片可直接置入氧化爐，否則需要先進行清洗動作。清洗動作可使用離子水、乙腈、雙氧水體積比為5：1：0.5，加熱溫度為70℃，處理時間10min。

第二步： 單晶硅硅片置于濕式氧化爐中5個小時，約可成長1.3~1.4μm的SiO₂薄膜。

第三步：將氧化過的單晶硅硅片切割成適當(dāng)大小，由于本實施例并不需要對齊晶格方向，因此以鉆石刀切割即可。若需要對齊晶格方向，可先以預(yù)蝕刻找出正確晶格方向，待完成微針結(jié)構(gòu)蝕刻后再使用切割機（Dicing）切割所需試片。將適當(dāng)大小的硅芯片置于旋轉(zhuǎn)涂布機的吸盤上，滴上光阻劑Shapy1818，先預(yù)轉(zhuǎn)500rpm 5秒再高轉(zhuǎn)5000rpm 30秒，接著置于加熱板上預(yù)烤90℃，時間90秒。

第四步：將涂著光阻劑的單晶硅硅片至于曝光機的試片區(qū)，固定光罩底片并鎖上石英玻璃，曝光時間約8~10秒。

第五步：將曝光后的單晶硅硅片浸泡于相對的顯影液（Delevlor-351）中，浸泡時間視圖形而定，本實施例圖形約需8~10秒。以顯微鏡觀察確定圖形無誤后再置于加熱板硬烤，條件為120℃，時間120秒。

第六步：浸泡6：1的BOE蝕刻SiO₂以復(fù)制圖形，蝕刻時間約16~17分鐘。

第七步：以顯微鏡觀察SiO₂是否蝕刻干凈，蝕刻完成后即可以丙酮洗去光阻劑。

第八步：浸泡于加熱的45%wt的KOH一段時間，<100>單晶硅硅片蝕刻時，從光學(xué)顯微鏡觀察驗證了convex corner會有多晶面產(chǎn)生而取代<111>的面。

當(dāng)未完成<100>單晶硅硅片蝕刻時，從光學(xué)顯微鏡觀察可看到如圖4~6所示，驗證了convex corner會有多晶面產(chǎn)生而取代<111>的面。

本發(fā)明再一實施方式中的一種制造模具，此模具一模兩孔，為兩板?；瑝K剝料板脫模型式的模具。

參圖7所示，該模具包括固定側(cè)固定板1、可動側(cè)固定板6、及位于固定側(cè)固定板1和可動側(cè)固定板6之間的固定側(cè)型模板2、可動側(cè)型模板4、間隔板5，固定側(cè)固定板1和可動側(cè)固定板6之間還依次設(shè)有滑塊3、剝料板9、心型固定板10、頂銷定位板7、及頂銷固定板8。

滑塊3內(nèi)側(cè)的心型固定板10上形成有心型16，間隔板5上固定安裝有升降桿15，固定側(cè)固定板1上固定安裝有定位環(huán)11，定位環(huán)11內(nèi)安裝有注道襯套12，模仁鎖固于滑塊3內(nèi)側(cè)以進行塑料射出壓縮成型，在模仁上制造出與微針相對的凹槽。

由于要在基因治療用微針兩側(cè)產(chǎn)生微針數(shù)組結(jié)構(gòu)，因此微針電鑄模仁必須鎖在滑塊內(nèi)側(cè)。以硅基蝕刻出微針結(jié)構(gòu)數(shù)組為母模，的后電鑄翻制成金屬模仁，在此金屬模仁上產(chǎn)生微針狀凹槽結(jié)構(gòu)。

進一步地，在固定側(cè)型模板2內(nèi)還對應(yīng)設(shè)有導(dǎo)銷13及導(dǎo)銷襯套14，固定側(cè)固定板1和可動側(cè)固定板6之間還設(shè)有定位件19，心型16下方設(shè)有頂出桿22，滑塊3下方設(shè)有回位銷27。

另外，本實施方式中還設(shè)有若干用于固定的螺絲，包括用于固定固定側(cè)的螺絲17、用于固定定位件的螺絲18、用于固定可動側(cè)的螺絲20、用于固定定銷板的螺絲21、用于固定定位環(huán)的螺絲23、用于固定心型固定板的螺絲24、用于固定滑塊的螺絲25、以及用于固定升降桿的螺絲26。

由上述技術(shù)方案可以看出，本發(fā)明具有以下有益效果：

將微針組件搭配內(nèi)窺鏡使用，其結(jié)構(gòu)簡單，微針拍打膽道或胃壁等需要治療的位置而將細胞刺破，即可達到基因傳遞的作用，可用來治療腸胃等器官內(nèi)壁的癌癥細胞；

使用非等向性蝕刻單晶硅產(chǎn)生微針，以此為母模進行一次鎳電鑄翻制成模仁，再將模仁鑲?cè)肽＞咧羞M行塑料射出壓縮成型，微針制備簡單，制備精度較高。

對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應(yīng)將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。不應(yīng)將權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記視為限制所涉及的權(quán)利要求。

此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說明書作為一個整體，各實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實施方式。