用于腎損傷和腎衰竭的診斷及預(yù)后的方法和組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于腎損傷和腎衰竭的診斷及預(yù)后的方法和組合物
[0001] 本發(fā)明要求2013年1月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/753, 723的優(yōu)先權(quán)，上述申 請(qǐng)據(jù)此全文并入，包括所有表格、附圖和權(quán)利要求。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明的技術(shù)背景的以下論述僅用于幫助讀者理解本發(fā)明且并非認(rèn)同描述或構(gòu) 成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0003] 腎臟負(fù)責(zé)從體內(nèi)排泄水和溶解物。它的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃 度、控制血容量和調(diào)節(jié)血壓。因此，腎臟功能因損傷和/或疾病的喪失導(dǎo)致大量的發(fā)病及 死亡率。腎損傷的詳細(xì)論述提供在Harrison的PrinciplesofInternalMedicine,第 17版，McGrawHill，NewYork，第1741-1830頁(yè)中，該文獻(xiàn)全文以引用的方式并入。腎病 和/或腎損傷可為急性的或慢性的。急性和慢性腎病描述如下（來(lái)自CurrentMedical Diagnosis&Treatment2008，第 47 版，McGrawHill，NewYork,第 785-815 頁(yè)，該文獻(xiàn)全 文以引用的方式并入）急性腎衰竭是腎功能在幾小時(shí)至幾天內(nèi)惡化，導(dǎo)致含氮廢物（如 尿素氮）和肌酐滯留在血液中。這些物質(zhì)的滯留被稱為氮質(zhì)血癥。慢性腎衰竭（慢性腎 ?。┮蚰I功能在幾個(gè)月至幾年內(nèi)的異常喪失而引起"。
[0004] 急性腎衰竭（ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過(guò)濾急?。ㄒ话阍诩s48小 時(shí)至1周內(nèi)檢測(cè)出）降低。該過(guò)濾能力的喪失導(dǎo)致由腎臟正常排泄的含氮（尿素和肌酐） 和不含氮廢物的滯留、排尿量減少，或兩者兼而有之。據(jù)報(bào)道，ARF的惡化導(dǎo)致約5%需入院 治療，4-15%需進(jìn)行心肺旁路手術(shù)，多達(dá)30%需進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)治療。ARF按起因可分為腎前 性、腎性或腎后性ARF。腎性疾病可進(jìn)一步分為腎小球、腎小管、間質(zhì)和血管異常。ARF的主 要原因描述于下表，該表改自MerckManual,第17版，第222章，其全文以引用的方式并 入：
[0005]
[0006] 在缺血性ARF的情況下，病程可分成四個(gè)階段。在持續(xù)幾小時(shí)至幾天的起始階段 期間，腎臟灌注降低正發(fā)展為損傷。腎小球超濾減少，濾液流量因腎小管內(nèi)的碎片而減少， 并且濾液通過(guò)受損的上皮發(fā)生回漏。此階段期間，腎損傷可通過(guò)腎臟再灌注而得到介導(dǎo)。起 始階段之后是擴(kuò)展階段，該階段的特征是持續(xù)的缺血性損傷和炎癥，并且可能涉及內(nèi)皮損 傷和血管充血。在持續(xù)1至2周的維持階段期間，腎細(xì)胞出現(xiàn)損傷，并且腎小球過(guò)濾和尿排 出量達(dá)到最小。隨后可以是恢復(fù)階段，其中腎上皮細(xì)胞得以被修復(fù)，GFR逐漸復(fù)原。盡管如 此，但患有ARF的受試者的存活率可能還是低至約60%。
[0007] 因放射性造影劑（也稱為造影介質(zhì)）及其它腎臟毒素（如環(huán)孢霉素）、抗生素（包 括氨基糖苷類）和抗癌藥（如順鉑）引起的急性腎損傷在幾天至大概一周的時(shí)間段內(nèi)顯現(xiàn) 出來(lái)。造影誘發(fā)的腎?。–IN，其是由放射性造影劑引起的AKI)被認(rèn)為是由腎內(nèi)血管收縮 (導(dǎo)致缺血性損傷）且因產(chǎn)生對(duì)腎小管上皮細(xì)胞具有直接毒性的活性氧物種而引起的。CIN 傳統(tǒng)上表現(xiàn)為血尿素氮和血清肌酐的急性（24-48小時(shí)內(nèi)發(fā)作）但可逆（峰值3-5天，1周 內(nèi)消除）的升高。
[0008] 通常報(bào)導(dǎo)的用于確定和檢測(cè)AKI的標(biāo)準(zhǔn)是血清肌酐的急?。ㄒ话阍诩s2-7天內(nèi)或 在住院期間內(nèi)）升高。雖然使用血清肌酐的升高來(lái)確定和檢測(cè)AKI已得到良好的確定，但 血清肌酐升高的幅度和確定AKI的測(cè)量時(shí)間在出版物之間卻有很大的差異。傳統(tǒng)上，相對(duì) 大的血清肌酐增長(zhǎng)（如100%、200%、至少100%的增長(zhǎng)到2mg/dL以上的值及其它定義） 用于確定AKI。然而，目前的趨勢(shì)是使用較小的血清肌酐升高來(lái)確定AKI。血清肌酐升高、 AKI與相關(guān)的健康危險(xiǎn)之間的關(guān)系的綜述見于Praught和Shlipak,CurrOpinNephrol Hypertens14:265-270, 2005和Chertow等，JAmSocN印hrol16:3365-3370, 2005 中，上 述文獻(xiàn)與其中所列的參考文獻(xiàn)全文以引用的方式并入。如這些出版物中所述，現(xiàn)在已知急 性惡化的腎功能（AKI)和增加的死亡危險(xiǎn)及其它不利的結(jié)果與血清肌酐的極小增長(zhǎng)有關(guān)。 這些增長(zhǎng)可確定為相對(duì)（百分比）值或標(biāo)稱值。已報(bào)道，血清肌酐較損傷前的數(shù)值相對(duì)增長(zhǎng) 低至20%就表明了急性惡化的腎功能（AKI)和增大的健康危險(xiǎn)，但更常見報(bào)道的確定AKI 和增大的健康危險(xiǎn)的值是至少25%的相對(duì)增長(zhǎng)。已報(bào)道，低至0. 3mg/dL、0. 2mg/dL或甚至 0.lmg/dL的標(biāo)稱增長(zhǎng)表明有惡化的腎功能和增大的死亡危險(xiǎn)。已經(jīng)用血清肌酐升至這些閾 值的不同時(shí)間段來(lái)確定AKI，例如2天、3天、7天或定義為患者住院或入住重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí) 間的變化時(shí)間段。這些研究表明，對(duì)于惡化的腎功能或AKI，沒有特定的血清肌酐升高閾值 (或升高所用的時(shí)間段），而是危險(xiǎn)性隨血清肌酐升高幅度的增加而連續(xù)增大。
[0009]一項(xiàng)研究（Lassnigg等，JAmSocNephrol15:1597-1605, 2004,其全文以引用 的方式并入）對(duì)血清肌酐的增加和減少進(jìn)行了研究。心臟手術(shù)后具有-〇. 1至-〇. 3mg/dL 的血清肌酐輕微下降的患者死亡率最低。血清肌酐下降較大（超過(guò)或等于-〇.4mg/dL)或 血清肌酐有任何增長(zhǎng)的患者死亡率較高。這些研究結(jié)果使作者得出結(jié)論，即使腎功能的非 常微小的變化（如手術(shù)48小時(shí)內(nèi)通過(guò)小的肌酐變化所檢測(cè)到的）也嚴(yán)重影響患者的結(jié)果。 為了對(duì)用于在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中利用血清肌酐來(lái)確定AKI的統(tǒng)一分類系統(tǒng)達(dá)成共識(shí)， Bellomo等（CritCare. 8(4):R204-12, 2004,全文以引用的方式并入）提出了用于將AKI 患者分級(jí)的以下分類：
[0010] "危險(xiǎn)":血清肌酐較基線增長(zhǎng)1. 5倍，或6小時(shí)尿量< 0. 5ml/kg體重/hr;
[0011] "損傷":血清肌酐較基線增長(zhǎng)2. 0倍，或12小時(shí)排尿量〈0. 5ml/kg/hr;
[0012] "衰竭":血清肌酐較基線增長(zhǎng)3. 0倍，或肌酐>355ymol/1 (升高>44)，或24小時(shí) 排尿量低于〇. 3ml/kg/hr，或至少12小時(shí)無(wú)尿；
[0013] 并包括兩種臨床結(jié)果：
[0014] "喪失":對(duì)腎替代療法的持續(xù)需求超過(guò)四周。
[0015] "ESRD" ：晚期腎病-對(duì)透析的需求超過(guò)3個(gè)月。
[0016] 將這些標(biāo)準(zhǔn)稱作RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)提供了適用于對(duì)腎狀態(tài)進(jìn)行分類 的臨床工具。如Kellum,Crit.CareMed. 36:S141-45, 2008 和Ricci等，Kidney Int. 73, 538-546, 2008中所述（上述每個(gè)文獻(xiàn)全文以引用的方式并入），RIFLE標(biāo)準(zhǔn)提供了 已在許多研究中得到確認(rèn)的AKI的統(tǒng)一定義。
[0017]最近，Mehta等，Crit.Care11:R31(doi:10. 1186.cc5713) ,2007(此文獻(xiàn)全文以 引用的方式并入）提出了用于將AKI患者分級(jí)的以下類似分類，其修改自RIFLE:
[0018]"階段I":血清肌酐增長(zhǎng)超過(guò)或等于0? 3mg/dL(多26. 4ymol/L)，或增至超過(guò)或等 于基線的150% (1. 5倍），或超過(guò)6小時(shí)的排尿量少于0. 5mL/kg/小時(shí)；
[0019] "階段II" ：血清肌酐增至超過(guò)基線的200% (>2倍），或超過(guò)12小時(shí)的排尿量少 于CL5mL/kg/ 小時(shí)；
[0020] "階段III":血清肌酐增至超過(guò)基線的300% (>3倍），或血清肌酐彡354ymol/L， 伴有至少44ymol/L的急性增長(zhǎng)，或24小時(shí)的排尿量少于0. 3mL/kg/小時(shí)，或12小時(shí)無(wú)尿。
[0021] CIN協(xié)調(diào)工作組（McCollough等，RevCardiovascMed. 2006 ;7 (4) : 177-197,此文 獻(xiàn)全文以引用的方式并入）用25 %的血清肌酐升高來(lái)確定造影劑誘發(fā)的腎病（一種類型的 AKI)。雖然各組提出的用血清肌酐檢測(cè)AKI的標(biāo)準(zhǔn)略有不同，但達(dá)成共識(shí)的是，血清肌酐的 小的變化（如〇. 3mg/dL或25 % )足以檢測(cè)AKI(惡化的腎功能），并且血清肌酐變化幅度 是AKI嚴(yán)重程度和死亡危險(xiǎn)性的指標(biāo)。
[0022] 雖然在若干天內(nèi)連續(xù)測(cè)量血清肌酐被接受為一種檢測(cè)和診斷AKI的方法，并且被 認(rèn)為是用于評(píng)價(jià)AKI患者的最重要的工具之一，但一般認(rèn)為血清肌酐在診斷、評(píng)估和監(jiān)測(cè) AKI患者時(shí)有一些局限性。根據(jù)所用定義的情況，血清肌酐升至被視為AKI診斷值（例如， 0. 3mg/dL或25%的升高）的時(shí)間段可為48小時(shí)或更長(zhǎng)。由于AKI中的細(xì)胞損傷可在數(shù)小 時(shí)內(nèi)發(fā)生，則在48小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)所檢測(cè)到的血清肌酐升高可能是損傷的晚期指標(biāo)，因 此依賴血清肌酐可能延誤AKI的診斷。此外，當(dāng)腎功能快速變化時(shí)，血清肌酐并非是準(zhǔn)確的 腎臟狀態(tài)及AKI最嚴(yán)重階段期間的治療需求的良好指標(biāo)。一些AKI患者會(huì)完全恢復(fù)，一些 將需要透析（短期或長(zhǎng)期），而一些則會(huì)有其它不利的結(jié)果，包括死亡、嚴(yán)重的不良心臟事 件和慢性腎病。因?yàn)檠寮◆沁^(guò)濾速度的指標(biāo)，所以它并不區(qū)分AKI的起因（腎前性、腎 性、腎后性梗阻、粥樣栓塞性等）或腎性疾病中損傷的類別或位置（例如，起源于腎小管、腎 小球或間質(zhì)）。排尿量受到類似的限制，了解這些對(duì)管理和治療AKI患者而言是至關(guān)重要 的。
[0023]這些限制強(qiáng)調(diào)了需要更好的方法來(lái)檢測(cè)和評(píng)估AKI，特別是在早期和亞臨床階段， 但在后期可能出現(xiàn)腎臟的痊愈和恢復(fù)階段也包括在內(nèi)。此外，需要更好地識(shí)別危險(xiǎn)的AKI 患者。 發(fā)明概要
[0024] 本發(fā)明的目的是提供評(píng)價(jià)受試者的腎功能的方法和組合物。如本文中所述，將 TIMP2和IGFBP7中一種或多種的腎測(cè)定濃度與血清肌酸酐和尿量中一種或多種的測(cè)定濃 度的組合與受試者的腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，并可用于對(duì)罹患腎功能損傷、腎功能衰弱和/或急性 腎衰竭（也稱急性腎損傷）或有罹患上述疾病危險(xiǎn)的受試者進(jìn)行診斷、預(yù)后、危險(xiǎn)分級(jí)、分 期、監(jiān)測(cè)、分類以及確定進(jìn)一步診斷和治療方案。優(yōu)選組合包括尿HMP2X尿IGFBP7X血清肌 酸酐；尿HMP2X尿IGFBP7/尿量；尿HMP2X尿IGFBP7X血清肌酸酐/尿量；尿HMP2X血清 肌酸酐；尿HMP2/尿量；尿HMP2x血清肌酸酐/尿量；尿IGFBP7X血清肌酸酐；尿IGFBP7/ 尿量；以及尿IGFBP7x血清肌酸酐/尿量。
[0025] 本發(fā)明的腎損傷標(biāo)記物可單獨(dú)使用，或以包含多種腎損傷標(biāo)記物的組合形式使 用，用于危險(xiǎn)分級(jí)（即，識(shí)別日后有罹患腎功能損傷危險(xiǎn)、日后發(fā)展為腎功能衰弱、日后發(fā) 展為ARF、日后腎功能改善等的受試者）；用于診斷現(xiàn)有的疾病（即，識(shí)別罹患腎功能損傷、 已發(fā)展為腎功能衰弱、已發(fā)展為ARF等的受試者）；用于監(jiān)測(cè)腎功能的惡化或改善；以及用 于預(yù)測(cè)日后的醫(yī)療結(jié)果，如腎功能的改善或惡化、死亡危險(xiǎn)的降低或提高、受試者需進(jìn)行腎 替代療法（即，血液透析、腹膜透析、血液過(guò)濾和/或腎移植）的危險(xiǎn)性的降低或提高、受試 者腎功能損傷痊愈的危險(xiǎn)性的降低或提高、受試者ARF痊愈的危險(xiǎn)性的降低或提高、受試 者發(fā)展為晚期腎病的危險(xiǎn)性的降低或提高、受試者發(fā)展為慢性腎衰竭的危險(xiǎn)性的降低或提 高、受試者移植腎發(fā)生排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)性的降低或提高等。
[0026] 在第一方面，本發(fā)明涉及評(píng)價(jià)受試者腎狀態(tài)的方法。這些方法包括確定HMP2和 IGFBP7中一種或多種的腎測(cè)定濃度與血清肌酸酐測(cè)定濃度和測(cè)定尿量中一種或多種的組 合，將其結(jié)果與受試者的腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。這種與腎狀態(tài)的相關(guān)聯(lián)可包括將測(cè)定結(jié)果與本文 中所述受試者的危險(xiǎn)分級(jí)、診斷、預(yù)后、分期、分類和監(jiān)測(cè)中的一種或多種相關(guān)聯(lián)。因此，本 發(fā)明利用一種或多種本發(fā)明的腎損傷標(biāo)記物來(lái)評(píng)價(jià)腎損傷。
[0027] 在某些實(shí)施方案中，評(píng)價(jià)本文中所述腎狀態(tài)的方法是對(duì)受試者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)的方 法；即，確定受試者腎狀態(tài)的一種或多種日后變化的可能性。在優(yōu)選的危險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案 中，這些方法包括通過(guò)將測(cè)定結(jié)果組合成單個(gè)"危險(xiǎn)值"，然后使其與這種日后腎功能改善 的可能性相關(guān)聯(lián)確定受試者日后出現(xiàn)腎功能損傷的危險(xiǎn)。所得危險(xiǎn)值優(yōu)選地為"陽(yáng)向"腎 損傷標(biāo)記，從而相對(duì)于當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)確定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)， 確定受試者日后罹患腎功能衰弱的可能性增大。在其它優(yōu)選的危險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，這些 方法包括確定受試者日后腎功能衰弱的危險(xiǎn)，確定受試者日后腎功能改善的可能性，確定 受試者發(fā)展成ARF的危險(xiǎn)性，和/或確定受試者結(jié)果的危險(xiǎn)性。在上述危險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案 中，優(yōu)選地，確定的可能性或危險(xiǎn)性是指在從獲取受試者體液樣本之時(shí)起差不多180天內(nèi) 可能發(fā)生所關(guān)注的事件。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，確定的可能性或危險(xiǎn)性涉及在較短的 時(shí)間段內(nèi)發(fā)生的所關(guān)注的事件，所述較短的時(shí)間段例如為18個(gè)月、120天、90天、60天、45 天、30天、21天、14天、7天、5天、96小時(shí)、72小時(shí)、48小時(shí)、36小時(shí)、24小時(shí)、12小時(shí)或更 短。自獲取受試者體液樣本起0小時(shí)的危險(xiǎn)性相當(dāng)于目前癥狀的診斷。優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)值被計(jì) 算為尿HMP2x尿IGFBP7X血清肌酸酐；尿HMP2x尿IGFBP7/尿量；尿HMP2x尿IGFBP7X 血清肌酸酐/尿量；尿T頂P2x血清肌酸酐；尿HMP2/尿量；尿HMP2x血清肌酸酐/尿量； 尿IGFBP7X血清肌酸酐；尿IGFBP7/尿量；以及尿IGFBP7X血清肌酸酐/尿量。
[0028] 在優(yōu)選的危險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，根據(jù)受試者預(yù)先存在的腎前性、腎性或腎后性ARF 的一種或多種已知的危險(xiǎn)因素來(lái)選擇進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)的受試者。例如，正在經(jīng)歷或經(jīng)歷過(guò)大 血管手術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋或其它心臟手術(shù)的受試者；具有預(yù)先存在的充血性心力衰竭、子 癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過(guò)濾低于正常 范圍、肝硬化、血清肌酐高于正常范圍或敗血癥的受試者；或接觸NSAID、環(huán)孢菌素、他克莫 司、氨基糖甙類、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透 射線的造影劑或鏈脲佐菌素的受試者，這些都是優(yōu)選根據(jù)本文中所述方法監(jiān)測(cè)危險(xiǎn)性的受 試者。這份清單并不意味著具有限制的意思。在這種情況下的"預(yù)先存在"意指在獲取受 試者體液樣本時(shí)就存在所述的危險(xiǎn)因素。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)腎功能損傷、腎功 能衰弱或ARF的現(xiàn)有診斷來(lái)選擇進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)的受試者。
[0029] 在優(yōu)選的診斷實(shí)施方案中，這些方法包括通過(guò)將測(cè)定結(jié)果組合成單個(gè)"診斷值"， 然后使其與特定診斷的可能性相關(guān)聯(lián)確定受試者當(dāng)前腎功能。所得診斷值優(yōu)選地為"陽(yáng)向" 腎損傷標(biāo)記，從而相對(duì)于當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)確定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值 時(shí)，確定受試者診斷的可能性增大。在優(yōu)選的診斷實(shí)施方案中，這些方法包括診斷是否出現(xiàn) 腎功能損傷，診斷是否出現(xiàn)腎功能衰弱，診斷是否出現(xiàn)ARF，診斷需進(jìn)行腎替代療法的受試 者，和/或診斷需進(jìn)行腎移植的受試者。優(yōu)選的診斷值被計(jì)算為尿HMP2X尿IGFBP7X血清 肌酸酐；尿HMP2x尿IGFBP7/尿量；尿HMP2x尿IGFBP7X血清肌酸酐/尿量；尿HMP2x 血清肌酸酐；尿HMP2/尿量；尿HMP2x血清肌酸酐/尿量；尿IGFBP7x血清肌酸酐；尿 IGFBP7/尿量；以及尿IGFBP7X血清肌酸酐/尿量。
[0030] 還在其它的實(shí)施方案中，本文中所述評(píng)價(jià)腎狀態(tài)的方法是監(jiān)測(cè)受試者腎損傷的方 法；即，評(píng)估罹患腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF受試者的腎功能是否改善或惡化。在優(yōu)選 的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案中，這些方法包括通過(guò)將測(cè)定結(jié)果組合成單個(gè)"監(jiān)測(cè)值"，然后使其與特定 臨床結(jié)果的可能性相關(guān)聯(lián)確定受試者的當(dāng)前腎功能。所得監(jiān)測(cè)值優(yōu)選地為"陽(yáng)向"腎損傷 標(biāo)記，從而相對(duì)于當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)確定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，確定 受試者改善的可能性減小。優(yōu)選的監(jiān)測(cè)值被計(jì)算為尿HMP2X尿IGFBP7X血清肌酸酐；尿 HMP2x尿IGFBP7/尿量；尿HMP2x尿IGFBP7X血清肌酸酐/尿量；尿HMP2x血清肌酸酐； 尿HMP2/尿量；尿HMP2x血清肌酸酐/尿量；尿IGFBP7X血清肌酸酐；尿IGFBP7/尿量； 以及尿IGFBP7X血清肌酸酐/尿量。
[0031] 在優(yōu)選的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案中，這些方法包括監(jiān)測(cè)罹患腎功能衰弱的受試者的腎狀 態(tài)，并使測(cè)定結(jié)果與受試者是否出現(xiàn)腎狀態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。又在其它優(yōu)選的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案中， 這些方法包括監(jiān)測(cè)罹患急性腎衰竭的受試者的腎狀態(tài)，并將測(cè)定結(jié)果與受試者是否出現(xiàn)腎 狀態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。在其它另外優(yōu)選的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案中，這些方法包括監(jiān)測(cè)因預(yù)先存在腎前 性、腎性或腎后性ARF的一種或多種已知危險(xiǎn)因素而有腎功能損傷危險(xiǎn)的受試者的腎狀 態(tài)，并將測(cè)定結(jié)果與受試者是否出現(xiàn)腎狀態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。
[0032] 還在其它的實(shí)施方案中，本文中所述評(píng)價(jià)腎狀