三乙酰基-3-羥基苯基腺苷在制備改善胰島素抵抗及相關(guān)疾病中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及H己醜基-3-居基苯基腺巧及含有其的藥物組合物在制備預(yù)防、緩解 或治療膜島素抵抗及相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 膜島素抵抗是指為了在細胞、器官、個體水平獲得膜島素的各種作用而需要的膜 島素為常規(guī)量W上的狀態(tài)，即對膜島素的感受性降低的膜島素作用不全狀態(tài)，是2型糖尿 病的主要病理生理基礎(chǔ)。目前的免疫學(xué)研究結(jié)果認為，高血壓、糖尿病、冠必病、肥胖和非酒 精性脂肪肝等均伴有膜島素抵抗。
[0003] 目前臨床上針對膜島素抵抗的口服藥物主要有二甲雙脈和喔哇焼二麗等傳統(tǒng)抗 糖尿病藥物，前者主要是通過抑制肝、腎過度的糖原異生而控制血糖水平，并且通過提高膜 島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用。后者是轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR)的激動劑，通過促進脂肪細胞的分化降低肝臟、骨骼肌組織中甘油H醋含量而改善 膜島素抵抗。但是雙脈類藥物會引起胃腸障礙或偶爾引起乳酸性酸中毒，喔哇焼衍生物則 會引起體液膽留或體重增加、肝功能障礙等嚴重副作用，因此在使用時必須謹慎。此外對于 非糖尿病或高血糖狀態(tài)下的膜島素抵抗，實際很難使用糖尿病藥。
[0004] H己醜基-3-居基苯基腺巧（專利號化200980101131. 6,公告號CN10187403她， 公告日2012.01.25)是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所在蟲草素衍生物中篩選出具有顯著調(diào) 血脂活性的新結(jié)構(gòu)類型化合物，并且具有毒副作用小、藥代動力學(xué)良好等特性，目前處于臨 床前研究階段。目前尚無該化合物在膜島素抵抗及相關(guān)疾病中應(yīng)用的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了如式（I )所示的H己醜基-3-居基苯基腺巧在制備預(yù)防、緩解或 治療膜島素抵抗及相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用
[0006]
[0007] 所述的膜島素抵抗相關(guān)疾病包括2型糖尿病、糖耐量異常、高膜島素血癥、空腹血 糖受損、高血壓、冠必病、肥胖和非酒精性脂肪肝。
[0008] 本發(fā)明所述的H己醜基-3-居基苯基腺巧通過提高外周組織膜島素敏感性和機 體葡萄糖耐量，降低血膜島素含量，從而改善膜島素抵抗或其相關(guān)疾病。
[0009] 本發(fā)明提供了一種含H己醜基-3-居基苯基腺巧的藥物組合物在制備預(yù)防、緩解 或治療膜島素抵抗及相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制 備?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑 結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為 0. 1-95 重量％。
[0010] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可W單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、 陰道、直腸等。
[0011] 給藥劑型可W是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可W是溶液劑（包 括真溶液和膠體溶液）、乳劑（包括o/w型、w/o型和復(fù)乳）、混懸劑、注射劑（包括水針劑、 粉針劑和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搔劑等；固體劑型可W是片劑（包括普通片、腸溶 片、含片、分散片、巧嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑（包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、 顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉）霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可W是軟 膏劑、凝膠劑、糊劑等。優(yōu)選的藥物組合物的劑型選自片劑、膠囊、丸劑、注射劑。
[0012] 本發(fā)明化合物可W制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、祀向制劑及各種 微粒給藥系統(tǒng)。
[0013] 為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可W廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可W是淀粉、糊精、藏糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸巧、磯酸氨巧、碳酸巧等；濕潤劑可W是水、己 醇、異丙醇等；粘合劑可W是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、駿甲基纖維素鋼、甲基纖維素、居丙基甲基纖維素、己基纖維素、丙帰酸樹脂、卡 波姆、聚己帰化咯焼麗、聚己二醇等；崩解劑可W是干淀粉、微晶纖維素、低取代居丙基纖維 素、交聯(lián)聚己帰化咯焼麗、交聯(lián)駿甲基纖維素鋼、駿甲基淀粉鋼、碳酸氨鋼與構(gòu)稼酸、聚氧己 帰山梨糖醇脂肪酸醋、十二烷基礙酸鋼等；潤滑劑和助流劑可W是滑石粉、二氧化娃、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚己二醇等。
[0014] 還可W將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0015] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可W將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合 劑、崩解劑制成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
[0016] 為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可W用水、己醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物 作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、抑調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶 劑可W是泊洛沙姆、卵磯脂、居丙基-目-環(huán)糊精等；抑調(diào)劑劑可W是磯酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、 氨氧化鋼等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可W是氯化鋼、甘露醇、葡萄糖、磯酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干 粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0017] 此外，如需要，也可W向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0018] 為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0019] 本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴重程 度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可W有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化 合物的每天的合適劑量范圍為0. 001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0. 1-lOOmg/Kg體重，更優(yōu)選為 l-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可W-個劑量單位或分成幾個劑量單 位給藥，送取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗W及包括運用其它治療手段的給藥方案。
[0020] 本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。 當本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。
[0021] 有益的技術(shù)效果
[0022] H己醜基-3-居基苯基腺巧可W提高外周組織膜島素敏感性和機體葡萄糖耐量， 降低血膜島素含量，改善膜島素抵抗，可W應(yīng)用于制備預(yù)防、緩解或治療膜島素抵抗及其相 關(guān)疾病的藥物。
【附圖說明】
[0023] 圖1.高脂飲食誘導(dǎo)膜島素抵抗小鼠造模情況。A.體重（正常對照組n = 6,模型 組n = 42) ;B.膜島素抵抗實驗（正常對照組n = 6,模型組n = 7)。
[0024] 備注；沖<0. 05, *沖<0. 01，**沖<0.0 Ol與正常組相比。
[0025] 圖2. H己醜基-3-居基苯基對飲食誘導(dǎo)膜島素抵抗小鼠膜島素負荷后血糖的影 響
[0026] 備注；沖<0. 05, *沖<0. 01，**沖<0.0 Ol 與模型組相比（n = 7)。
[0027] 圖3. H己醜基-3-居基苯基對飲食誘導(dǎo)膜島素抵抗小鼠葡萄糖負荷后血糖的影 響
[0028] 備注；沖<0. 05, *沖<0. 01，**沖<0.0 Ol 與模型組相比（n = 7)。
[0029] 圖4. H己醜基-3-居基苯基對飲食誘導(dǎo)膜島素抵抗