[0052] 將處方量的贓拉西林鋼、他挫己坦鋼、甘露醇、乳糖溶于3200ml注射用水中，待溶 解完全后，W巧樣酸-巧樣酸鋼調(diào)節(jié)抑值至5.8-6.2,補加800ml的注射用水，加入針用活性 炭吸附熱源，分別W0.45WI1和0.22WI1孔徑的膜濾器除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶，冷凍干燥 即得。
[0053] 對照例2
[0054] 處方 2.5g，1000瓶 派拉西林納派拉西林計） 200賄 他哇已坦納（k乂他哇已坦計) 500g
[0055] 皆露醇 1000邑 乳糖 5.0雜 酷酸-聽酸鋼 適量
[0056] 制備方法同實施例2。
[0057] 實施例4
[005引 處方 1.25g，1000瓶 派拉西林鋼（W派拉西林計） 1縱Og 他哇色坦納（W他哇色坦計） 巧0旨
[0059] 甘露醇 500g 乳雜 2日0邑 梓據(jù)酸-梓樣酸銷 適量
[0060] 將處方量的贓拉西林鋼、他挫己坦鋼、甘露醇、乳糖溶于1600ml注射用水中，待溶 解完全后，W巧樣酸-巧樣酸鋼調(diào)節(jié)抑值至6.0-6.4,補加400ml的注射用水，加入針用活性 炭吸附熱源，分別W0.45WI1和0.22WI1孔徑的膜濾器除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶，冷凍干燥 即得。
[0061] 對照例3 派拉西林鑰（W派拉西林計) 10婦0徑 他哇芭坦銷（μ乂他哇芭坦計) 巧Qg
[006引甘露醇 如Og 乳糖 巧Og 蹲酸氨二鋼-蹲酸二氨銷 凌量
[0063] 制備方法同實施例4。
[0064] 實施例5
[006引 處方 1.25g，1000瓶 '農(nóng)拉西林輛（快農(nóng)拉西林計） 1日00呂 他嗦&坦鉤（喊他嗦&坦計） 25能
[0066] 甘露醇 33日g 乳# 165g 特據(jù)釀-掉據(jù)酸銷 途量
[0067] 將處方量的贓拉西林鋼、他挫己坦鋼、甘露醇、乳糖溶于1600ml注射用水中，待溶 解完全后，W巧樣酸-巧樣酸鋼調(diào)節(jié)抑值至6.0-6.4,補加400ml的注射用水，加入針用活性 炭吸附熱源，分別W0.45WI1和0.22WI1孔徑的膜濾器除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶，冷凍干燥 即得。
[006引對照例4
[0069]處方 1.25g，1000瓶 娘拉西林鋪（W派拉西林計) lOOOg 牠嗦芭坦納（W他哇坦計） 巧og
[0070]甘露醇 335g 乳據(jù) 化確 梓模酸-梓樣酸鋼 邁量
[0071 ] 制備方法同實施例4，調(diào)節(jié)抑值至6.8-7.0。
[0072] 實施例6
[0073] 本發(fā)明實施例2-5、對照例1-4的檢驗情況(聚合物的檢測方法，見文獻:傅超婷等， 《吉林醫(yī)學(xué)》，2010年1月第31卷第3期，第331-333;其他的檢驗，見《中華人民共和國藥典》 2010版第二部）：
[0074]
[0075] 上述的檢驗結(jié)果表明：抑調(diào)節(jié)劑及賦形劑的更換，對他挫己坦及贓拉西林的含量 均無明顯的影響;但是更換pH調(diào)節(jié)劑時，聚合物含量較高，僅僅是調(diào)節(jié)賦形劑的情況下，最 大單雜、總雜和聚合物與實施例均區(qū)別不大，但是抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)的pH值過高，則導(dǎo)致最大單 雜、總雜和聚合物的含量均大幅升高。
[0076] 實施例7雜質(zhì)和聚合物的考察
[0077] 取實施例2-5、對照例2-4制備的贓拉西林鋼他挫己坦鋼樣品，置于40°C且濕度為 75%的避光環(huán)境中，分別于放置后第1、3、6個月取樣考察其關(guān)鍵雜質(zhì)含量(氨節(jié)西林)變化， 與0月進行對比，如下表所示：
[0078] 雜質(zhì)名稱
[0079]
[0080]
[0081] 參照分子排阻色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VH)對產(chǎn)品的贓拉西林聚合物 進行測定，其含量標(biāo)準(zhǔn)為:放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)W贓拉西林計，不得過0.4%，貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)W贓 拉西林計，不得過0.5%。
[0082] 結(jié)果表明：W關(guān)鍵雜質(zhì)氨節(jié)西林和聚合物的含量作為考核指標(biāo)時，發(fā)現(xiàn)在放置6個 月W后，對照例的雜質(zhì)含量已大于0.8%，超過控制限度的規(guī)定，而實施例中該雜質(zhì)含量并 無明顯變化;另外，對照例中聚合物含量增加也明顯大于實施例，放置6個月后，聚合物的含 量不符合要求。
【主權(quán)項】
1. 一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，其含有哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、賦 形劑及pH調(diào)節(jié)劑，其中，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的重量比為4:1，其中，所述哌拉西林鈉的 重量是以哌拉西林游離酸計算，所述他唑巴坦鈉的重量是以他唑巴坦游離酸計算。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述賦形劑為甘露糖和乳糖的混合物。3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，所述的pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸-檸檬酸鈉。4. 一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，該復(fù)方藥物組合物為注射劑，由如 下重量配比的原料組成： 派拉西林納 4重量份 他吐巴坦鈉 1重量份 賦形劑 1-4重量份 pH調(diào)節(jié)劑 適量 其中，所述哌拉西林鈉的重量是以哌拉西林游離酸計算，所述他唑巴坦鈉的重量是以 他唑巴坦游離酸計算，所述賦形劑為甘露醇與乳糖混合物，所述的pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸-檸 檬酸鈉； 所述的pH調(diào)節(jié)劑適量，是指將上述哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、賦形劑溶于注射用水中， 待溶解完全后，調(diào)節(jié)pH值至5.8-6.4所需的pH調(diào)節(jié)劑的量;這里，所述注射用水的重量為他 唑巴坦游離酸重量的6-10倍。5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，所述注射用水的重量為他唑巴坦游離酸重量 的6-7倍。6. -種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，該復(fù)方藥物組合物為注射劑，由如 下重量配比的原料組成： f拉西林納 4重量份 他咬巴坦納 1重量份 賦形劑 1-4重量份 pH調(diào)節(jié)劑 逶量 其中，所述哌拉西林鈉的重量是以哌拉西林游離酸計算，所述他唑巴坦鈉的重量是以 他唑巴坦游離酸計算，所述賦形劑為甘露醇與乳糖按照2:1的重量比混合，所述的pH調(diào)節(jié)劑 選自檸檬酸-檸檬酸鈉； 所述的pH調(diào)節(jié)劑適量，是指將上述哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、賦形劑溶于注射用水中， 待溶解完全后，調(diào)節(jié)pH值至5.8-6.4所需的pH調(diào)節(jié)劑的量;這里，所述注射用水的重量為他 唑巴坦游離酸重量的6-10倍，優(yōu)選地，為6-7倍。7. -種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，該復(fù)方藥物組合物為注射劑，由如 下重量配比的原料組成： 派拉西林鈉 4重量粉 他嗤巴坦枘 1重量份 賦形劑 2-3重量份 pH調(diào)節(jié)劑 適量 其中，所述哌拉西林鈉的重量是以哌拉西林游離酸計算，所述他唑巴坦鈉的重量是以 他唑巴坦游離酸計算，所述賦形劑為甘露醇與乳糖按照2:1的重量比混合，所述的pH調(diào)節(jié)劑 選自檸檬酸-檸檬酸鈉； 所述的pH調(diào)節(jié)劑適量，是指將上述哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、賦形劑溶于注射用水中， 待溶解完全后，調(diào)節(jié)pH值至5.8-6.4所需的pH調(diào)節(jié)劑的量;這里，所述注射用水的重量為他 唑巴坦游離酸重量的6-10倍，優(yōu)選地，為6-7倍。8. -種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，該復(fù)方藥物組合物為注射劑，由如 下重量配比的原料組成： 派拉西林納 4重量份 他唑巴坦鈉 1重量份 賦形劑 3重量份 pH調(diào)節(jié)劑 適量 其中，所述哌拉西林鈉的重量是以哌拉西林游離酸計算，所述他唑巴坦鈉的重量是以 他唑巴坦游離酸計算，所述賦形劑為甘露醇與乳糖按照2:1的重量比混合，所述的pH調(diào)節(jié)劑 選自檸檬酸-檸檬酸鈉； 所述的pH調(diào)節(jié)劑適量，是指將上述哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、賦形劑溶于注射用水中， 待溶解完全后，調(diào)節(jié)pH值至5.8-6.4所需的pH調(diào)節(jié)劑的量;這里，所述注射用水的重量為他 唑巴坦游離酸重量的6-10倍，優(yōu)選地，為6-7倍。9. 權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述藥物組合物的制備方法，包括如下步驟： 將處方量的哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、賦形劑溶于處方量70 % -80 % w/w的注射用水中， 待溶解完全后，以檸檬酸-檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH值;補加處方量20 % -30 % w/w的注射用水，加入 針用活性炭吸附熱源，分別以〇.45μπι和0.22μπι孔徑的膜濾器除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶 或盤中，冷凍干燥即得； 這里，所述處方量70 %_80%w/w的注射用水是指6-7倍他唑巴坦游離酸重量的注射用 水。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，其含有哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、賦形劑及pH調(diào)節(jié)劑，其中，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的比例為4:1。此外，還公開了該藥物組合物的制備方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的藥物組合物不僅穩(wěn)定性好、雜質(zhì)含量低和安全性高，而且，溶解速度提高，更適于產(chǎn)業(yè)化。
【IPC分類】A61K31/496, A61K31/431, A61P31/04, A61K9/19, A61K47/26
【公開號】CN105456268
【申請?zhí)枴緾N201510996379
【發(fā)明人】蔣晨
【申請人】重慶福安藥業(yè)(集團)股份有限公司, 重慶福安藥業(yè)集團慶余堂制藥有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月28日