1.人源化tdp-43結(jié)合分子，特別是人源化tdp-43抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含：
2.權(quán)利要求1所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其中：所述vh的受體框架包含以下vh突變中的一個或更多個、以及優(yōu)選所有：
3.權(quán)利要求2所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其中所述vh的受體框架包含所有以下vh突變：
4.人源化tdp-43結(jié)合分子，特別是人源化tdp-43抗體或其抗原結(jié)合片段，任選地如權(quán)利要求1至3中任一項所限定的，其包含：
5.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，特別是人源化tdp-43抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含：
6.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其包含：
7.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子：
8.權(quán)利要求7所述的人源化tdp-43結(jié)合分子：
9.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其包含：
10.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其包含：
11.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其包含：
12.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其包含：
13.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其與錯折疊的聚集tdp-43和非聚集生理性tdp-43結(jié)合。
14.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其與單體和/或寡聚和/或聚集和/或翻譯后修飾和/或截短的tdp-43、優(yōu)選人tdp-43結(jié)合。
15.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其與錯折疊的聚集人tdp-43和非聚集生理性人tdp-43結(jié)合。
16.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其表現(xiàn)出以下特征中的一種或更多種、直至所有：
17.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其中和具有播種能力的tdp-43。
18.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其增強(qiáng)tdp-43清除。
19.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其減輕體內(nèi)tdp-43病理狀況。
20.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其降低體內(nèi)錯折疊的聚集tdp-43和/或磷酸化tdp-43的水平。
21.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其與人tdp-43(seq?id?no:1)的第397至411位氨基酸殘基內(nèi)的表位結(jié)合。
22.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其是抗體或其抗原結(jié)合片段。
23.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其對于可溶性tdp-43(seqid?no:1)結(jié)合的解離常數(shù)(kd)為小于1nm、優(yōu)選小于250pm。
24.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其對于可溶性tp-51(seqid?no:1的第352-414位氨基酸)肽結(jié)合的解離常數(shù)(kd)為小于4nm、優(yōu)選小于2nm。
25.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其是iga、igd、ige、igm、igg1、igg2、igg3或igg4抗體或者其抗原結(jié)合片段。
26.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其是igg1或igg4抗體或其抗原結(jié)合片段。
27.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其包含fc突變，優(yōu)選s228p突變。
28.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其包含pi低于7.5、優(yōu)選低于7.0的fv。
29.前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其包含在ph?7.4下凈電荷低于0.2、優(yōu)選低于-0.8、更優(yōu)選低于-1.8的fv。
30.免疫綴合物，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子。
31.免疫綴合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子，其中所述免疫綴合物使用遞送載劑或血腦屏障部分穿過血腦屏障。
32.權(quán)利要求30或31所述的免疫綴合物，其中所述遞送載劑包含脂質(zhì)體或胞外囊泡。
33.權(quán)利要求30或31所述的免疫綴合物，其中所述人源化tdp-43結(jié)合分子與血腦屏障部分連接。
34.權(quán)利要求33所述的免疫綴合物，其中所述血腦屏障部分是多肽或小分子，優(yōu)選肽、受體配體、單結(jié)構(gòu)域抗體(vhh)、scfv或fab片段。
35.權(quán)利要求31、33或34所述的免疫綴合物，其中所述血腦屏障部分結(jié)合血腦屏障受體。
36.權(quán)利要求35所述的免疫綴合物，其中血腦屏障受體包括但不限于運鐵蛋白受體、胰島素受體或低密度脂蛋白受體。
37.經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子，特別是經(jīng)標(biāo)記抗體，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子。
38.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子或根據(jù)權(quán)利要求30至36中任一項所述的免疫綴合物以及可藥用載體和/或賦形劑和/或稀釋劑。
39.權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子或根據(jù)權(quán)利要求30至36中任一項所述的免疫綴合物或權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其用于人用或獸用藥物用途。
40.權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子或根據(jù)權(quán)利要求30至36中任一項所述的免疫綴合物或權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其用于預(yù)防、減輕、治療與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病。
41.權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子或根據(jù)權(quán)利要求30至36中任一項所述的免疫綴合物、權(quán)利要求37所述的經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子或權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其用于診斷用途。
42.根據(jù)權(quán)利要求41中所述應(yīng)用的人源化tdp-43結(jié)合分子或免疫綴合物、經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子或藥物組合物，其用于診斷與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病。
43.權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子或根據(jù)權(quán)利要求30至36中任一項所述的免疫綴合物、權(quán)利要求37所述的經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子或權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其用于研究用途，特別是作為分析工具或參考分子。
44.權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子或根據(jù)權(quán)利要求30至36中任一項所述的免疫綴合物、權(quán)利要求37所述的經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子或權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其用作監(jiān)測與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病的診斷工具。
45.根據(jù)權(quán)利要求40、42或44中任一項所述應(yīng)用的人源化tdp-43結(jié)合分子或免疫綴合物或經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子或藥物組合物，其中所述與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病是：額顳癡呆(ftd，例如散發(fā)性或家族性、伴有或不伴有運動神經(jīng)元病(mnd)、有顆粒蛋白前體(grn)突變、有c9orf72突變、有tardbp突變、有含纈酪肽蛋白(vcp)突變、與9p染色體連鎖、皮質(zhì)基底節(jié)變性、有泛素陽性tdp-43包涵體的額顳葉變性(ftld)(ftld-tdp)、嗜銀顆粒病、皮克病、語義變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語(svppa)、行為變異型ftd(bvftd)、非流利性變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語(nfvppa)，等)、肌萎縮側(cè)索硬化(als，例如散發(fā)性als、有tardbp突變、有血管生成蛋白(ang)突變)、亞歷山大病(axd)、邊緣主導(dǎo)年齡相關(guān)性tdp-43腦病(late)、慢性創(chuàng)傷性腦病(cte)、佩里綜合征、阿爾茨海默病(ad，包括散發(fā)性和家族性形式的ad)、唐氏綜合征、家族性英國型癡呆、多聚谷氨酰胺病(亨廷頓病和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型(sca3；也稱為馬-約病))、海馬硬化性癡呆和肌病(散發(fā)性包涵體肌炎、包涵體肌病，有含纈酪肽蛋白(vcp)突變；以及佩吉特骨病和額顳癡呆)、有鑲邊空泡的眼咽肌營養(yǎng)不良、有肌收縮蛋白(myot)基因突變或編碼結(jié)蛋白(des)之基因的突變的肌原纖維肌病、創(chuàng)傷性腦損傷(tbi)、路易體癡呆(dlb)或帕金森病(pd)。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述應(yīng)用的人源化tdp-43結(jié)合分子或免疫綴合物或經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子或藥物組合物，其中所述與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病是：額顳癡呆(ftd)、肌萎縮側(cè)索硬化(als)、阿爾茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、慢性創(chuàng)傷性腦病(cte)或邊緣主導(dǎo)年齡相關(guān)性tdp-43腦病(late)。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述應(yīng)用的人源化tdp-43結(jié)合分子或免疫綴合物或經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子或藥物組合物，其中所述與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病是肌萎縮側(cè)索硬化(als)。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述應(yīng)用的人源化tdp-43結(jié)合分子或免疫綴合物或經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子或藥物組合物，其中所述與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病是阿爾茨海默病(ad)。
49.根據(jù)權(quán)利要求46所述應(yīng)用的人源化tdp-43結(jié)合分子或免疫綴合物或經(jīng)標(biāo)記結(jié)合分子或藥物組合物，其中所述與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病是額顳癡呆(ftd)。
50.在患有與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病的個體中保持或提高認(rèn)知記憶能力或減緩記憶喪失的方法，其包括向所述個體施用權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子根據(jù)或權(quán)利要求30至36中任一項所述的免疫綴合物或權(quán)利要求38所述的藥物組合物。
51.降低個體中聚集tdp-43和/或磷酸化tdp-43的水平的方法，其包括向所述個體施用權(quán)利要求1至29所述的人源化tdp-43結(jié)合分子或根據(jù)權(quán)利要求30至36中任一項所述的免疫綴合物或權(quán)利要求38所述的藥物組合物。
52.權(quán)利要求50或51所述的方法，其中所述方法包括施用至少一種另外的治療劑。
53.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述另外的治療劑靶向α-突觸核蛋白、bace1、tau、β-淀粉樣蛋白、tdp-43或神經(jīng)炎癥蛋白。
54.核酸分子，其編碼權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子。
55.編碼人源化tdp-43結(jié)合分子的核酸分子，其包含seq?id?no:38、seq?id?no:48、seqid?no:58、seq?id?no:68、seq?id?no:78、seq?id?no:88、seq?id?no:98、seq?id?no:108、seq?id?no:118、seq?id?no:128、seq?id?no:39、seq?id?no:49、seq?id?no:59、seq?id?no:69、seq?id?no:79、seq?id?no:89或seq?id?no:99中提供的核苷酸序列。
56.編碼人源化tdp-43結(jié)合分子的核酸分子，其包含如下所示的核苷酸序列：
57.根據(jù)權(quán)利要求54至56中任一項所述的核酸，其中所述核酸是用于靶向遞送至血腦屏障或cns中的任何其他細(xì)胞類型的病毒載體的一部分。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的核酸，其中所述病毒載體是重組腺相關(guān)病毒載體(raav)，優(yōu)選是選自aav1至aav12的重組腺相關(guān)病毒載體。
59.重組表達(dá)載體，其包含權(quán)利要求54至58中任一項所述的核酸。
60.宿主細(xì)胞，其包含權(quán)利要求54至58中任一項所述的核酸和/或權(quán)利要求59所述的載體。
61.宿主細(xì)胞，其表達(dá)根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子。
62.無細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，其包含權(quán)利要求59所述的重組表達(dá)載體。
63.用于產(chǎn)生人源化tdp-43結(jié)合分子、特別是人源化抗體或其抗原結(jié)合片段的方法，其包括以下步驟：
64.對從對象獲得的樣品中的tdp-43進(jìn)行檢測和/或定量的方法，所述方法包括使所述樣品與根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子接觸，以及將所述樣品中的tdp-43水平與對照樣品中的tdp-43水平進(jìn)行比較。
65.權(quán)利要求64所述的方法，其中所述樣品是人的血液、腦脊液(csf)、組織間液(isf)和/或尿液，優(yōu)選csf。
66.試劑盒，其用于診斷與tdp-43相關(guān)的疾病、障礙和/或異常、或tdp-43蛋白質(zhì)病，或根據(jù)權(quán)利要求39至49中任一項所述應(yīng)用，或用于權(quán)利要求50至53中任一項所述的方法，所述試劑盒包含根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項所述的人源化tdp-43結(jié)合分子。