本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種具有ezh2/brd4雙靶點活性的化合物、藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、惡性腫瘤是世界上致死率最高的疾病之一，其發(fā)展機制一直是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點之一。果蠅zeste基因增強子同源物2(enhancer?of?zeste?homolog?2，ezh2)?是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，通過催化組蛋白h3賴氨酸27（h3k27）的甲基化以控制各種基因表達，從而調(diào)節(jié)細胞的正常生理功能。多種人類疾?。ㄈ绨┌Y、炎癥等）與ezh2失調(diào)有關(guān)，ezh2過表達會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和惡化。在多種癌癥中，如濾泡性淋巴瘤和彌漫性大b細胞淋巴瘤中均存在ezh2的失調(diào)，并與臨床的不良預(yù)后和療效相關(guān)。此外，ezh2失調(diào)還常見于乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌及胃癌等實體瘤中。

2、gsk126是一種代表性的ezh2抑制劑，對ezh2基因的過表達有明顯的調(diào)控作用。已有研究報道gsk126對非實體瘤有較好的防治效果。但是，gsk126對于實體瘤的療效不夠理想，極大限制了其臨床研究與應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，ezh2抑制劑會導(dǎo)致大多數(shù)實體瘤中的?h3k27乙酰化，從而導(dǎo)致耐藥性。

3、

4、???????????gsk126

5、溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomain-containing?protein?4，brd4），是表觀遺傳家族中的另一重要高成藥性靶點，該蛋白作為一種轉(zhuǎn)錄輔因子可以識別并結(jié)合組蛋白上乙酰化的賴氨酸殘基（acetylatedlysine?residues，kac），募集蛋白質(zhì)到啟動子和增強子附近，并通過與rna聚合酶ii（rnap?ii）偶聯(lián)來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程，促進c-myc、nf-κb、aurora?b、pax5和bcl-xl等致癌基因的異常表達，調(diào)節(jié)下游效應(yīng)蛋白的表達參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。多種人類疾病，如癌癥，炎癥，心血管疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（cns）疾病和人類免疫缺陷病毒（hiv）感染，等與brd4失調(diào)有關(guān)，并且，研究發(fā)現(xiàn)，brd4抑制劑對包括胰腺癌在內(nèi)的多種實體瘤具有較好的防治效果。

6、據(jù)報道，含溴結(jié)構(gòu)域蛋白?4?(brd4)?抑制劑可增強實體瘤對?ezh2?抑制劑的敏感性。因此ezh2?抑制劑與brd4抑制劑聯(lián)用，有望擴大ezh2?抑制劑的治療范圍。前期文獻（journalof?medicinal?chemistry.2023,?66（4）：2646-2662和專利cn114805350）已經(jīng)報道了一系列具有ezh2/brd4雙靶點活性的化合物，但體外酶活等活性仍有待提升。

7、綜上所述ezh2、brd4靶點在治療腫瘤、癌癥等多種疾病中發(fā)揮重要作用。因此，尋找一種新型小分子化合物，提升體外酶活性，提高藥物的治療效果，擴大藥物適用的適應(yīng)癥范圍尤為重要。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種具有ezh2/brd4雙靶點活性的化合物、藥物組合物及其制備方法和用途。目的在于提供一種體外酶活等活性更好的化合物，用于治療與ezh2和/或brd4活性有關(guān)的疾病。

2、式ⅰ所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其氘代化合物：

3、

4、其中，x選自c1-c10烷基。

5、優(yōu)選的，x選自c4-c5烷基。

6、優(yōu)選的，所述式ⅰ化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

7、本發(fā)明還提供上述化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其氘代化合物的制備方法，包括如下步驟：

8、步驟1，原料a與原料b反應(yīng)得到中間物a；

9、

10、步驟2，中間物a與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯反應(yīng)，得到中間物b；

11、

12、步驟3，中間物b和中間物c反應(yīng)，得到產(chǎn)物a；

13、。

14、優(yōu)選的，步驟1中，反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷；

15、和/或，步驟1中，反應(yīng)溫度為冰浴，再升溫至20-30℃，反應(yīng)時間為2-4h；

16、和/或，步驟2中，反應(yīng)的溶劑選自二氧六環(huán)；

17、和/或，步驟2中，反應(yīng)在催化劑的作用下進行，催化劑選自醋酸鈀；

18、和/或，步驟2中，反應(yīng)溫度為100-110℃，反應(yīng)時間為4-8?h；

19、和/或，步驟3中，反應(yīng)的溶劑選自二氧六環(huán)；

20、和/或，步驟3中，反應(yīng)在催化劑的作用下進行，催化劑選自[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀；

21、和/或，步驟3中，反應(yīng)溫度為100-110℃，反應(yīng)時間為4-8?h。

22、本發(fā)明還提供上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其氘代化合物在制備ezh2抑制劑、brd4抑制劑或ezh2/brd4雙靶點抑制劑中的用途。

23、優(yōu)選的，所述ezh2抑制劑用于預(yù)防和/或治療與ezh2活性有關(guān)的疾病，所述brd4抑制劑用于預(yù)防和/或治療與brd4活性有關(guān)的疾病，所述ezh2/brd4雙靶點抑制劑用于預(yù)防和/或治療與ezh2和/或brd4活性有關(guān)的疾病。

24、優(yōu)選的，所述與ezh2活性有關(guān)的疾病為結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、皮膚黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)母細胞瘤、非小細胞肺癌和腎上腺皮質(zhì)癌；所述與brd4活性有關(guān)的疾病為肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌以及炎癥性疾病和心血管疾?。凰雠cezh2和/或brd4活性有關(guān)的疾病為濾泡性淋巴瘤、彌漫性大b細胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫缺陷病毒感染。

25、優(yōu)選的，所述ezh2/brd4雙靶點抑制劑能抑制人轉(zhuǎn)移胰腺癌細胞和/或人原位胰腺癌細胞的活性。

26、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其特征在于，它是以上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其氘代化合物作為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分后制成的。

27、本發(fā)明中提供的化合物和衍生物可以根據(jù)?iupac(國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會)或?cas(化學(xué)文摘服務(wù)社，columbus，oh)?命名系統(tǒng)命名。

28、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術(shù)語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或者術(shù)語；對于本文沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。

29、碳氫基團中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴?ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c4烷基”是指包含1-4個碳原子的烷基。

30、“烷基”是指具有指定數(shù)目的成員原子的飽和烴鏈。例如，c1-c6烷基是指具有1至6個成員原子，例如?1?至?4?個成員原子的烷基基團。烷基基團可以是直鏈或支鏈的。代表性的支鏈烷基基團具有一個、兩個或三個支鏈。烷基基團可任選地被一個或多個如本文所定義的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基。

31、術(shù)語“鹽”和“可藥用的鹽”是指上述化合物或其立體異構(gòu)體，與無機和/或有機酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽（內(nèi)鹽），還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過將上述化合物，或其立體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當（例如等當量）進行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。

32、本發(fā)明提供一種具有ezh2/brd4雙靶點活性的化合物，具有良好的體外酶抑制作用，能有效抑制人轉(zhuǎn)移胰腺癌細胞和人原位胰腺癌細胞的活性，對提高藥物的治療效果，擴大藥物適用的適應(yīng)癥范圍具有重要意義。

33、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

34、以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。