本發(fā)明涉及一種地西他賓前藥化合物，尤其涉及一種ros響應(yīng)的地西他賓前藥化合物，還涉及上述地西他賓前藥化合物的制法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、急性髓系白血病(acute?myeloid?leukemia,?aml)是一類高度異質(zhì)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,是一種骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞的克隆異常，導(dǎo)致大量異常分化的髓系細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集導(dǎo)致的疾病。盡管在過去不斷出現(xiàn)新的治療方式，如化療和骨髓移植等能在短時間內(nèi)控制住病情，但是化療會附帶嚴(yán)重的脫靶毒副作用，如中性粒細(xì)胞和血小板減少等；除此之外，aml細(xì)胞還通過上調(diào)炎癥因子相關(guān)通路及抗凋亡蛋白的表達(dá)促使耐藥，致使aml總體治療效果較差，復(fù)發(fā)率仍然居高不下。

2、microrna（mirna）是一類內(nèi)生的、長度約為20-24個核苷酸的小rna，其在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用，其可通過破壞靶mrna的穩(wěn)定性、抑制靶mrna的翻譯來對靶mrna發(fā)揮調(diào)控作用。每個mirna可以有多個靶基因，而幾個mirna也可以調(diào)節(jié)同一個基因。因此，選擇合適的mirna序列能誘發(fā)對特定mrna高效特異性降解，阻斷靶基因的表達(dá)，從而實現(xiàn)治療特定疾病的目的。外源性mirna發(fā)揮作用時必須穿過細(xì)胞膜才能與細(xì)胞內(nèi)部的mrna相互作用。然而，細(xì)胞膜作為一種磷脂雙分子層帶有負(fù)電性，這使帶負(fù)電且親水性的mirna不易通過被動擴(kuò)散途徑被攝取。且mirna易被血液中大量存在的核酸酶降解，穩(wěn)定性很差。因此，mirna的體內(nèi)有效遞送必須借助合適的載體。

3、前體藥物，也稱為前藥，是生物惰性化合物，在給藥后被激活為藥理活性物質(zhì)。前藥的應(yīng)用通常是為了克服藥代動力學(xué)障礙，如溶解度差、吸收差以及高首過代謝等；克服藥效學(xué)障礙，如毒副作用以及療效差等。其中，地西他賓作為甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，被廣泛用于骨髓增生異常綜合征和aml的臨床治療中；其給藥途徑均為靜脈注射，需每天給藥，并且常引起嚴(yán)重的血小板減少癥和貧血等脫靶毒性反應(yīng)；目前的改進(jìn)方法多為與其他化學(xué)藥物或單抗聯(lián)合使用，然而這種聯(lián)用常用來增強(qiáng)療效，并改變藥代動力學(xué)行為，不能顯著減少其脫靶毒性。對一線治療藥物本身進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造制備前藥治療血液惡性腫瘤的相關(guān)研究較為匱乏，因此，針對血液惡性腫瘤的治療仍亟待開發(fā)新的治療藥物和方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種ros響應(yīng)的地西他賓前藥化合物，還提供上述ros響應(yīng)的地西他賓前藥化合物的制法及其在制備治療血液惡性腫瘤的脂質(zhì)組合物中的應(yīng)用。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明所述的ros響應(yīng)的地西他賓前藥化合物，結(jié)構(gòu)式如下：；

3、其中，x為或，n為0至7的整數(shù)；

4、y為ros響應(yīng)鍵，包括硫縮酮、硼酸酯、硫醚鍵、二茂鐵、含硒鍵或含碲鍵；

5、z為磷脂酰乙醇胺類化合物，包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二油?；字Ｒ掖及贰⒍舛罐ⅤＡ字Ｒ掖及?、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚?；字Ｒ掖及?；

6、a為x和y之間的連接鍵為酯鍵或酰胺鍵，結(jié)構(gòu)為或；

7、b為y與z之間的連接鍵為酰胺鍵，結(jié)構(gòu)為。

8、其中，y優(yōu)選為、、、、、、、、。

9、其中，z優(yōu)選為、、、、。

10、所述的ros響應(yīng)的地西他賓前藥化合物包括以下結(jié)構(gòu)：、、、、、、、、、、、、。

11、上述的地西他賓前藥化合物的制法，包括以下步驟：

12、（1）將磷脂酰乙醇胺類化合物與帶有ros響應(yīng)基團(tuán)的化合物通過酰胺化反應(yīng)制備中間化合物1：；

13、（2）將地西他賓與氨基帶有保護(hù)基團(tuán)的直鏈氨基酸通過酯化反應(yīng)制備中間化合物2：；

14、（3）通過酸堿水解反應(yīng)去除中間化合物2分子中的保護(hù)基團(tuán)，制備中間化合物3：；

15、（4）將中間化合物1與中間化合物3通過酰胺化反應(yīng)或者將中間化合物1與地西他賓通過酯化反應(yīng)制備通式ⅰ所示地西他賓前藥。

16、上述的地西他賓前藥化合物還可以應(yīng)用在制備治療血液惡性腫瘤的藥物中。

17、其中，所述血液惡性腫瘤包括急性髓系白血病、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤或慢粒白血病。

18、其中，所述藥物為負(fù)載地西他賓前藥化合物的脂質(zhì)組合物；所述脂質(zhì)組合物由可電離脂質(zhì)材料、其他脂質(zhì)材料和地西他賓前藥化合物組成。

19、其中，所述藥物還可以負(fù)載基因藥物，所述基因藥物選自sirna、mirna、mrna、aso、cricrna、ssrna、shrna、ssdna中的一種或多種。

20、其中，脂質(zhì)組合物中，可電離脂質(zhì)、其他脂質(zhì)材料、基因藥物與的地西他賓前藥化合物質(zhì)量比為10~50：10~60：0~4：10~40。

21、其中，可電離脂質(zhì)為dlin-mc3-dma、sm-102、alc-0315中的一種，優(yōu)選為alc-0315；所述其他脂質(zhì)材料，為二油酰基卵磷脂(dopc)、氫化大豆磷脂酰甘油(hspg)、卵磷脂酰甘油(epg)、卵磷脂酰肌醇(epi)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(hspe)、磷脂酰乙醇胺(epe)、大豆磷脂酰膽堿(spc)、大豆磷脂酰甘油(spg)、大豆磷脂酰絲氨酸(sps)、大豆磷脂酰肌醇(spi)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(hsps)、大豆磷脂酰乙醇胺(spe)、大豆磷脂酸(spa)、氫化卵磷脂酰膽堿(hepc)、氫化卵磷脂酰甘油(hepg)、卵磷脂酰絲氨酸(eps)、氫化卵磷脂酰肌醇(hepi)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(heps)、氫化磷脂酰乙醇胺(hepe)、氫化磷脂酸(hepa)?、氫化大豆磷脂酰膽堿(hspc)、氫化大豆磷脂酰肌醇(hspi)、氫化大豆磷脂酸(hspa)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(dspi)、卵磷脂酰膽堿(epc)、二豆蔻酰磷脂酰膽堿(dmpc)、二豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(dppg)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、磷脂酸(epa)、二油烯基磷脂酰-乙醇胺(dope)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(pspc)、二棕櫚酰磷脂酸(dppa)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(pspg)、一油酰-磷脂酰乙醇胺(mope)、生育酚、脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽、甘油酯的銨鹽、二月桂酰乙基磷酸膽堿(dlep)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(dsps)、二豆蔻酰乙基磷酸膽堿(dmep)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(dpep)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿(dsep)、n-(2,?3-二-(9-?(z)-十八碳烯基氧基)-丙-1-基-n,?n,n-三甲基氯化銨(dotma)、1,?2-雙(油酰氧基)-3-(三甲基銨)丙烷(dotap)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二豆蔻酰磷脂酸(dmpa)、二硬脂酰磷脂酸(dspa)、二豆蔻酰磷脂酰肌醇(dmpi)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(dppi)、二豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(dmps)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(dpps)、肉豆蔻酰溶血卵磷脂(m-lysopc)、棕櫚酰溶血卵磷脂(p-lysopc)、硬脂酰溶血卵磷脂(s-lysopc)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(dspe-peg)、磷脂酰膽堿-聚乙二醇(pc-peg)、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(pe-peg)、二硬脂酰磷脂酰膽堿-聚乙二醇(dspc-peg)、膽固醇、羊毛固醇、谷甾醇、豆固醇、麥角固醇及其他功能化磷脂或固醇水溶性衍生物中的一種或多種。

22、其中，所述組成，采用的制備方法包括脂質(zhì)體擠出法、薄膜水化法、納米沉淀法、微流控、沖擊射流式混合法、薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、復(fù)乳法及溶劑注入法、熱熔法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、超臨界逆相蒸發(fā)法、透析法、溶劑揮發(fā)法或凍干法。

23、發(fā)明原理：本發(fā)明的ros響應(yīng)的地西他賓前藥化合物，將化療藥物地西他賓通過硫縮酮鍵與脂質(zhì)鏈相連構(gòu)建具有ros響應(yīng)型的前藥化合物，可使其實現(xiàn)精準(zhǔn)釋放，減少化療藥物的脫靶毒性；另外由于脂質(zhì)鏈的存在，在制備脂質(zhì)組合物時，藥物可作為結(jié)構(gòu)組分嵌入其中，保證更高的負(fù)載效率的同時，延長了體內(nèi)循環(huán)時間。采用脂質(zhì)組合物同時遞送前藥和基因藥物，可以進(jìn)一步提高藥物療效，實現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放，減少毒副作用的發(fā)生；地西他賓前藥化合物和基因藥物聯(lián)用可以達(dá)到多通路、多靶點的治療，進(jìn)而更好的發(fā)揮治療血液惡性腫瘤的作用。

24、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下顯著優(yōu)點：（1）本發(fā)明的ros響應(yīng)型地西他賓前藥化合物，毒性低，具有精準(zhǔn)釋放的能力，制得的脂質(zhì)組合物負(fù)載率更高，體內(nèi)循環(huán)更長；（2）ros響應(yīng)的地西他賓前藥化合物和基因藥物聯(lián)用提高血液惡性腫瘤的治療效果；（3）制法簡單，原料易獲取，產(chǎn)率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)供應(yīng)。