作為細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑的經(jīng)取代的吡啶-2-甲酰胺化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有酶抑制活性的新穎化合物以及其在處理ASKl介導(dǎo)的病況中的用 途，所述病況包括自身免疫病癥、炎性疾病，包括慢性腎臟疾病、心血管疾病以及神經(jīng)變性 疾病。本發(fā)明同樣涉及其制備方法以及含有所述化合物的醫(yī)藥組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 絲裂原活化蛋白激酶（MPK)信號(hào)級(jí)聯(lián)將不同的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)序列與適當(dāng)?shù)募?xì) 胞應(yīng)激反應(yīng)結(jié)合起來(lái)，所述細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、發(fā)炎以及細(xì)胞凋亡（庫(kù)馬爾 (Kumar)，S·，勃姆（Boehm)，J.以及李（Lee) (2003)自然評(píng)論藥物發(fā)現(xiàn)（Nat. Rev- Drug Dis. )2:717-726 ; 皮米恩塔 （Pimienta) ，G. 和帕斯夸爾 （Pascual) ，J. (2007) 細(xì)胞周 期（Cell Cycle), 6:2826-2632)。MAPK 以三個(gè)群組 MAP3K、MAP2K 以及 MAPK 形式存在，其依 次活化。MAPK3直接對(duì)環(huán)境信號(hào)和磷酸化MAP2K作出反應(yīng)，繼而特定的磷酸化MAPK。MPK 隨后通過(guò)使包括調(diào)芐基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞底物磷酸化來(lái)介導(dǎo)適當(dāng)?shù)募?xì)胞反應(yīng)。
[0003] 細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶I (ASKl)是活化C-Jun N端蛋白激酶（" JNK"）和p38 MAP 激酶（一條（Ichijo)，H·，西田（Nishida)，E·，入江（Irie)，K·，迪杰克（Dijke)，Ρ·Τ·， 齋藤（Saitoh)，Μ·,森口（Moriguchi)，Τ·,松本（Matsumoto)，Κ·,宮園（Miyazono)，Κ·， 以及后藤（Gotoh)，Υ. (1997)科學(xué)（Science)，275, 90-94)的絲裂原活化蛋白激酶激酶激 酶（"MAP3K"）家族成員。通過(guò)包括氧化應(yīng)激、反應(yīng)性氧物質(zhì)（ROS)、LPS、TNF-α、FasU ER應(yīng)激以及提高的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度（哈托利（Hattori)，K.，納古羅（Naguro)，I.，朗切 爾（Runchel)，C.，和一條，H. (2009)細(xì)胞通訊信號(hào)（Cell Comm. Signal.) 7:1-10 ;武田 (Takeda)，K·，野口（Noguchi), T·，納古羅，I.，以及一條，Η· (2007)藥理學(xué)和毒理學(xué)年 鑒（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.) 48:1-8. 27 ;長(zhǎng)井（Nagai)，Η.，野口，Τ.，武田，Κ.， 以及一條，I. (2007)生物化學(xué)雜志分子生物學(xué)（J. Biochem. Mol. Biol. )40:1-6)的多種 刺激活化ASKl。響應(yīng)于這些信號(hào)，ASKl經(jīng)由Thr838處的自體磷酸化經(jīng)歷活化并且繼而 使MAP2K(如MKK3/6和MKK4/7)磷酸化，其隨后分別使p38和JNK MPK磷酸化和活化。 ASK2 是與 ASKl (王（Wang)，X. S.，迪勒（Diener)，K.，譚（Tan)，T-H.，以及姚（Yao)，Z. (1998)生物化學(xué)與生物物理研宄通訊（Biochem. Biophys. Res. Commun. )253,33-37)共 有45 %序列同源性的相關(guān)MAP3K。雖然ASK2組織分布受限制，但在一些細(xì)胞類型中， 已報(bào)導(dǎo)ASKl和ASK2在蛋白質(zhì)復(fù)合物中相互作用并且一起起作用（武田，K.，下園 (Shimozono)，R.，野口，T.，梅田（Umeda)，T.，森本（Morimoto)，Y.，納古羅（Naguro)，I.， 飛梅（Tobiume)，K.，齋藤，M.，松澤（Matsuzawa)，A.，以及一條，H. (2007)生物化學(xué)雜志 (J. Biol. Chem. )282:7522-7531;入山（Iriyama)，T·，等人（2009)歐洲分子生物學(xué)雜志 (Embo J. )28:843-853)。在非應(yīng)激條件中，ASKl通過(guò)結(jié)合到其阻遏硫氧還蛋白（Trx)(齋 藤，M.，西藤（Nishitoh)，H.，富士（Fuji)，M.，武田，K.，飛梅，K.，澤田（Sawada)，Y.，川 端（Kawabata)，M.，宮園，K.，以及一條，H. (1998)歐洲分子生物學(xué)雜志17:2596-2606)并 且通過(guò)與AKT締合來(lái)保持非活性狀態(tài)（張（Zhang)，L.，陳（Chen)，J.以及付（Fu)，Η. (1999) 美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A) 96:8511-8515)。
[0004] ASKl蛋白質(zhì)的磷酸化可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或其它細(xì)胞反應(yīng)，取決于細(xì)胞類型。已 報(bào)導(dǎo)，ASKl活化和信號(hào)傳導(dǎo)在包括神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾 病以及代謝病癥的寬范圍的疾病中發(fā)揮重要作用。另外，ASKl牽涉在心臟、大腦以及腎 臟局部缺血和再灌注后介導(dǎo)器官損傷（渡邊（Watanabe)等人（2005)BBRC 333,562-567 ; 張（Zhang)等人，（2003)生命科學(xué)（Life Sci) 74-37-43 ;寺田（Terada)等人（2007) BBRC 364:1043-49)。新出現(xiàn)的跡象表明單獨(dú)或與ASKl復(fù)合物中的ASK2同樣可以在人類疾病中 發(fā)揮重要作用。因此，充當(dāng)ASKl和ASK2信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物抑制劑的治療劑有可能補(bǔ)救或改 善患有此類病況的患者的生活。
[0005] 美國(guó)公開(kāi)案第2007/0276050號(hào)描述了鑒別適用于預(yù)防和/或治療心血管疾病的 ASKl抑制劑的方法以及預(yù)防和/或治療動(dòng)物中的心血管疾病的方法。所述方法包含向動(dòng)物 投與ASKl抑制劑并且任選地投與高血壓化合物。
[0006] 美國(guó)公開(kāi)案第2007/0167386號(hào)報(bào)導(dǎo)了一種用于心力衰竭的預(yù)防和治療中的至少 一者的藥物，其含有抑制心肌細(xì)胞中的ASKl蛋白質(zhì)的功能性表達(dá)的化合物，以及用于篩選 所述藥物的方法。
[0007] W02009027283公開(kāi)了三唑并吡啶化合物、其制備方法以及用于治療自身免疫病 癥、炎性疾病、心血管疾病以及神經(jīng)變性疾病的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供充當(dāng)ASKl抑制劑的新穎化合物、組合物以及使用所述新穎化合物的 方法。在第一方面中，本發(fā)明涉及式（I)化合物：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] #是c i-c3烷基或c 3-c6環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基任選地經(jīng)一到三個(gè)鹵素原子取 代；
[0012] R2是氫或C ^C6烷基，其中烷基任選地經(jīng)鹵基取代。
[0013] R3是氫或C「C3烷基；
[0014] R4是氫或C「C3烷基；
[0015] R5是氫、C「C3烷基、OR 3或-NHR a;
[0016] R6是氫、C ^C3烷基、C ^C3鹵烷基或C 3_C6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地經(jīng)C rC3烷基、 C1-C3-烷基或1或2個(gè)鹵素原子取代；
[0017] RiP Rb獨(dú)立地是氫、C i-C3烷基或R 3和Rb與其所連接的氮原子組合形成任選地在 環(huán)中含有氧原子或氮原子的四員到六員雜環(huán)；
[0018] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0019] 在第二方面中，本發(fā)明涉及一種在治療患者，優(yōu)選能夠經(jīng)受ASKl抑制劑治療的人 類患者中的疾病或病況中使用式（I)化合物的方法。此類疾病包括自身免疫病癥；炎性疾 病；心血管疾?。òㄌ悄虿　⑻悄虿⌒阅I病以及其它糖尿病并發(fā)癥）；心-腎疾病，包括腎 臟疾?。焕w維化疾?。缓粑兰膊。ò–0PD、特發(fā)性肺纖維化（IPF)以及急性肺損傷）； 急性肝臟疾病和慢性肝臟疾病；以及神經(jīng)變性疾病。
[0020] 在第三方面中，本發(fā)明涉及包含治療有效量的式（I)化合物和至少一種醫(yī)藥學(xué)上 可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物。
[0021] 在第四實(shí)施例中，本發(fā)明提供適用于治療慢性腎臟疾病的式（I)化合物。
[0022] 在第五實(shí)施例中，本發(fā)明提供適用于治療腎纖維化的式（I)化合物。
[0023] 在另一方面中，本發(fā)明提供用于療法中的式（I)化合物。
[0024] 在另一方面中，本發(fā)明涉及使用式（I)化合物來(lái)制造供治療自身免疫病癥；炎性 疾病；心血管疾?。òㄌ悄虿?、糖尿病性腎病以及其它糖尿病并發(fā)癥）；心-腎疾病，包括 腎臟疾?。焕w維化疾??；呼吸道疾?。ò–0PD、特發(fā)性肺纖維化（IPF)以及急性肺損傷）； 急性肝臟疾病和慢性肝臟疾病；以及神經(jīng)變性疾病用的藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 宙義和一般參數(shù)
[0026] 如本說(shuō)明書中所用，以下字語(yǔ)和短語(yǔ)一般意圖具有如下文所闡述的含義，除使用 其的上下文另外指示的方面外。
[0027] 術(shù)語(yǔ)"烷基"指的是具有指定數(shù)目碳原子的單價(jià)基支鏈或無(wú)支鏈飽和烴鏈。舉例 說(shuō)明，這一術(shù)語(yǔ)是如甲基、乙基、正丙基、異丙基等的基團(tuán)。
[0028] 術(shù)語(yǔ)"經(jīng)取代的烷基"指的是：
[0029] 1)如上文所定義的烷基，具有選自指定基團(tuán)的1、2或3個(gè)取代基。
[0030] 術(shù)語(yǔ)"亞烷基"指的是典型地具有1到6個(gè)碳原子（例如1、2、3、4、5或6個(gè)碳原 子）的支鏈或無(wú)支鏈飽和烴鏈的雙基。舉例說(shuō)明，這一術(shù)語(yǔ)是如亞甲基（-CH 2-)、亞乙基 (-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體（例如-CH 2CH2CH2-和-CH(CH 3) CH2-)等的基團(tuán)。
[0031] 術(shù)語(yǔ)"氨基"指的是基團(tuán)-NH2。術(shù)語(yǔ)經(jīng)取代的氨基指的是NHRl NR aRb基團(tuán)，其中 R5P Rb(其可以相同或不同）表示取代基。
[0032] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指的是具有3到6個(gè)碳原子、單一環(huán)的環(huán)狀烷基。此類環(huán)烷基包括 例如單一環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等。
[0033] 術(shù)語(yǔ)"鹵素"或"鹵基"指的是氟基、溴基、氯基以及碘基。
[0034] 術(shù)語(yǔ)"鹵烷基"指的是具有1到3個(gè)（或如所指定）碳原子、經(jīng)1、2或3個(gè)鹵基原 子取代或呈化學(xué)上可容許的形式的烷基。鹵烷基的實(shí)例包括三氟甲基、1，1，1-三氟丙酰基、 1，1，1 _二氟異丙?；?。
[0035] 術(shù)語(yǔ)"?；?指示基團(tuán)-C(0)R，其中R是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷 基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選經(jīng)取代的芳基以及任選經(jīng)取代的雜芳基。
[0036] 術(shù)語(yǔ)"?；X"指的是基團(tuán)-C (0) X，其中X是素原子，優(yōu)選是氯基。
[0037] 如本文所使用，并且除非另外定義，否則術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"、雜環(huán)的以及"雜環(huán)"是同義 并且指的是具有單一環(huán)并且在環(huán)內(nèi)具有1到6個(gè)碳原子以及1到2個(gè)選自氮、硫和/或氧 的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)狀基團(tuán)。如本文所使用的雜環(huán)基團(tuán)包括四氫呋喃基、嗎啉 基、哌啶基、哌嗪基、二氫吡啶基等。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)"四員到六員雜環(huán)"意味著如上文 所定義的雜環(huán)基，其中環(huán)員總數(shù)是四個(gè)到六個(gè)并且基于環(huán)中的雜原子數(shù)調(diào)整碳原子數(shù)。
[0038] "任選的"或"任選地"意指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且所 述描述包括所述事件或情況發(fā)生的例子以及所述事件或情況未發(fā)生的例子。
[0039] 給定式的化合物（例如"式（I)化合物"）意圖包涵如所公開(kāi)的本發(fā)明化合物和此 類化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥學(xué)上可接受的酯、水合物、多晶型物以及前藥。
[0040] 本發(fā)明還包括式I化合物，其中一或多個(gè)連接到碳原子上的氫原子經(jīng)氘置換。當(dāng) 向哺乳動(dòng)物投與時(shí)，此類化合物展現(xiàn)增加的代謝抗性，并且因此適用于增加任何式I化合 物的半衰期。參見(jiàn)例如福斯特（Foster), "藥物代謝研宄中的氘同位素作用（Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism)"，藥物學(xué)研宄進(jìn)展（Trends Pharmacol. Sci.) 5 (12) : 524-527 (1984)。通過(guò)所屬領(lǐng)域中熟知的手段，例如通過(guò)采用一或 多個(gè)氫原子已經(jīng)氘置換的起始材料來(lái)合成此類化合物。
[0041] "異構(gòu)體"是具有相同分子式的不同化合物。
[0042] "立體異構(gòu)體"是只有原子空間排列方式不同的異構(gòu)體。
[0043] "對(duì)映異構(gòu)體"是一對(duì)不可重疊互為鏡像的立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的1:1混 合物是一種"外消旋"混合物。術(shù)語(yǔ)"（±) "用于在適當(dāng)時(shí)指明外消旋混合物。
[0044] "非對(duì)映異構(gòu)體"是具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子但彼此不為鏡像的立體異構(gòu)體。
[0045] 本文所給定的任何式或結(jié)構(gòu)（包括式I化合物）同樣意圖表示未標(biāo)記形式以及同 位素標(biāo)記形式的化合物。
[0046] 術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指的是當(dāng)向哺乳動(dòng)物患者，優(yōu)選需要此類治療的人類患者投與 時(shí)足以實(shí)現(xiàn)如下文所定義的治療的量。治療有效量將取決于待治療的個(gè)體和疾病病癥、個(gè) 體的重量和年齡、疾病病癥嚴(yán)重程度、投與方式等而不同，其可以容易地由本領(lǐng)域的普通技 術(shù)人員判定。
[0047] 術(shù)語(yǔ)"治療（treatment) "或"治療（treating) "意指出于以下目的本發(fā)明化合物 的任何投與或本發(fā)明方法的實(shí)踐：
[0048] (i)保護(hù)抵抗疾病，即，使疾病的臨床癥狀不會(huì)發(fā)展；
[0049] (ii)抑制疾病，即，遏制臨床癥狀的發(fā)展；和/或
[0050] (iii)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。
[0051] 在許多情況下，本發(fā)明化合物能夠借助于氨基和/或羧基或其類似基團(tuán)的存在形 成酸鹽和/或堿鹽。
[0052] 術(shù)語(yǔ)給定化合物的"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"指的是保留給定化合物的生物有效性 和特性的鹽，并且其不是生物學(xué)上或其它方面不合需要的。醫(yī)藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可 以由無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿制備。僅舉例來(lái)說(shuō)，衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣 鹽以及鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括（但不限于）伯胺、仲胺以及叔胺的鹽，如烷基胺、二 烷基胺、三烷基胺、經(jīng)取代的烷基胺、二（經(jīng)取代的烷基）胺、三（經(jīng)取代的烷基）胺、烯基 胺、二烯基胺、三烯基胺、經(jīng)取代的烯基胺等。同樣包括其中兩個(gè)或三個(gè)取代基與氨基氮一 起形成雜環(huán)基或雜芳基的胺。
[0053] 醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制備。衍生自無(wú)機(jī)酸的鹽包括 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等。衍生自有機(jī)酸的鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇 酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸 檬酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽等。
[0054] 如本文所使用，"醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑"包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂料、 抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等張劑以及吸收延遲劑等。此類介質(zhì)和試劑用于醫(yī)藥學(xué)上活性物質(zhì) 的使用是本領(lǐng)域中熟知的。除非任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用 于治療組合物中。也可以將補(bǔ)充性活性成分并入組合物中。
[0055] "冠狀動(dòng)脈疾病"或"心血管疾病"指的是由例如心力衰竭（包括充血性心力衰竭、 舒張性心力衰竭以及收縮性心力衰竭）、急性心力衰竭、局部缺血、復(fù)發(fā)性局部缺血、心肌梗 塞、心律不齊、心絞痛（包括運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛、變異型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心 絞痛）、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、糖尿病以及間歇性跛行中的任何一種或多于一種產(chǎn)生的心血 管疾病。
[0056] "間歇性跛行"意指與外周動(dòng)脈疾病相關(guān)的疼痛。"外周動(dòng)脈疾病"或PAD是一種 類型的閉塞性外周血管疾病（PVD)。PAD影響心臟和大腦外部的動(dòng)脈。PAD的最常見(jiàn)癥狀是 步行、爬樓梯或運(yùn)動(dòng)時(shí)髖部、大腿或小腿的疼痛性痙攣。疼痛稱為間歇性跛行。當(dāng)列舉癥狀 間歇性跛行時(shí)，意圖包括PAD和PVD兩者。
[0057] 心律不齊指的是任何異常的心率。心動(dòng)過(guò)緩指的是異常緩慢的心率，而心動(dòng)過(guò)速 指的是異常快速的心率。如本文所使用，心律不齊的治療意圖包括治療室上性心動(dòng)過(guò)速，如 心房纖顫、心房撲動(dòng)、AV節(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、房性心動(dòng)過(guò)速；以及心室心動(dòng)過(guò)速（VT)，包括 特發(fā)性心室心動(dòng)過(guò)速、心室纖顫、預(yù)激綜合征以及尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP)。
[0058] "醫(yī)藥學(xué)上可接受的"意指適合用于醫(yī)藥制劑中，一般視為此類用途安全的，聯(lián)邦 或州政府管理機(jī)構(gòu)所核準(zhǔn)的或列于美國(guó)藥典（U.s. Pharmacopoeia)或其它公認(rèn)用于動(dòng)物， 并且更尤其用于人的藥典中列出的。
[0059] "前藥"是體內(nèi)投與后通過(guò)一或多個(gè)步驟或方法代謝或以其它方式轉(zhuǎn)換成生物學(xué) 上、醫(yī)藥學(xué)上或治療上活性形式化合物的化合物。舉例來(lái)說(shuō)，前藥意指以化學(xué)方式經(jīng)設(shè)計(jì)以 在克服口腔遞送的生物屏障后有效地釋放母體藥物的化合物