。為了產(chǎn)生前藥，修飾醫(yī)藥學(xué) 上活性的化合物以使得活性化合物將通過代謝過程再生。前藥可以經(jīng)設(shè)計(jì)以改變藥物的代 謝穩(wěn)定性或傳輸特征，遮蔽副作用或毒性，改良藥物的風(fēng)味或改變藥物的其它特征或特性。 借助于體內(nèi)藥效動力學(xué)過程和藥物代謝的知識，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在已知醫(yī)藥學(xué)上活性 的化合物后設(shè)計(jì)出所述化合物的前藥（參見例如諾格拉迪（Nogrady) (1985)醫(yī)藥化學(xué)生 物化學(xué)探討（Medicinal Chemistry A Biochemical Approach),牛津大學(xué)出版社（Oxford University Press),紐約，第 388 到 392 頁）。
[0060] "多晶型物"指的是不同晶體形式的化合物，其由固態(tài)形式的化合物分子至少兩種 不同排列的可能性產(chǎn)生。給定化合物的多晶型物的晶體結(jié)構(gòu)將不同但液體或蒸氣狀態(tài)相 同。給定物質(zhì)的不同多晶形式可以在一或多個物理特性，如溶解性和解離、真密度、晶體形 狀、壓實(shí)行為、流動性和/或固態(tài)穩(wěn)定性方面彼此不同。本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解用于產(chǎn)生結(jié) 晶化合物的多晶型物的方法。因此，本發(fā)明化合物的多晶形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0061] 在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供式（I)化合物，其中：
[0062] #是C ^C3烷基或C 3_C6環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基任選地經(jīng)一到三個鹵素原子取 代；
[0063] R2 是氫；
[0064] R3 是氫；
[0065] R4和R 5都是氫；
[0066] R6是C「C3烷基或C 3-C6環(huán)烷基；
[0067] R5P Rb獨(dú)立地是氫或C ^C3烷基；或R 3和Rb與其所連接的氮原子組合形成任選地 在環(huán)中含有氧原子或氮原子的四員到六員雜環(huán)基；其中雜環(huán)基進(jìn)一步任選地經(jīng)獨(dú)立地選自 C1-C3烷基和羥基的一或兩個基團(tuán)取代；
[0068] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0069] 在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供式（I)化合物，其中：
[0070] R1是環(huán)丙基；
[0071] R2 是氫；
[0072] R3 是氫；
[0073] R4和R 5都是氫；
[0074] R6是環(huán)丙基；
[0075] R5P Rb都是C ^C3烷基或RlP Rb與其所連接的氮原子組合形成任選地在環(huán)中含 有氧原子的四員到六員雜環(huán)基；其中雜環(huán)基進(jìn)一步任選地經(jīng)選自C 1-C3烷基和羥基的一或 兩個基團(tuán)取代；
[0076] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0077] 在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供式（I)化合物，其中：
[0078] R1 是 C烷基；
[0079] R2 是氫；
[0080] R3 是氫；
[0081] R4和R 5都是氫；
[0082] R6是環(huán)丙基；
[0083] RiP Rb都是C i-C3烷基或RlP Rb與其所連接的氮原子組合形成任選地在環(huán)中含 有氧原子的四員到六員雜環(huán)基；其中雜環(huán)基進(jìn)一步任選地經(jīng)選自C 1-C3烷基和羥基的一或 兩個基團(tuán)取代；
[0084] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0085] 在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供式（I)化合物，其中：
[0086] #是C ^C3烷基或環(huán)丙基，其中烷基經(jīng)三個氟原子取代；
[0087] R2 是氫；
[0088] R3 是氫；
[0089] R4和R 5都是氫；
[0090] R6是環(huán)丙基；
[0091] RiP Rb都是C i-C3烷基或RlP Rb與其所連接的氮原子組合形成任選地在環(huán)中含 有氧原子的四員到六員雜環(huán)基；其中雜環(huán)基進(jìn)一步任選地經(jīng)選自C 1-C3烷基和羥基的一或 兩個基團(tuán)取代；
[0092] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0093] 在另一方面中，本發(fā)明提供式（I)化合物，其中：
[0094] #是C ^C3烷基或環(huán)丙基，其中烷基經(jīng)三個氟原子取代；
[0095] R2 是氫；
[0096] R3 是氫；
[0097] R4和R 5都是氫；
[0098] R6是環(huán)丙基；
[0099] RiP Rb都是甲基；或RiP Rb與其所連接的氮原子組合形成嗎啉基或氮雜環(huán)丁基， 其中氮雜環(huán)丁基在一個碳原子上經(jīng)二烷基化或在一個碳上經(jīng)羥基和甲基取代；或其醫(yī)藥學(xué) 上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0100] 在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供式（I)化合物，其中：
[0101] #是C1-C3烷基或環(huán)丙基，其中烷基經(jīng)三個氟原子取代；
[0102] R2 是氫；
[0103] R3 是氫；
[0104] R4和R 5都是氫；
[0105] R6是環(huán)丙基；
[0106] RiP Rb都是C i-C3烷基或RlP Rb與其所連接的氮原子組合形成任選地在環(huán)中含 有氧原子的四員到六員雜環(huán)基；其中雜環(huán)基進(jìn)一步任選地經(jīng)選自C 1-C3烷基和羥基的一或 兩個基團(tuán)取代；
[0107] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0108] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供式（I)化合物，其中：
[0109] #是C ^C3烷基或C ^C3環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基任選地經(jīng)一到三個氟原子取 代；
[0110] R2 是氫；
[0111] R3 是氫；
[0112] R4 是氫；
[0113] R5 是氫；
[0114] 1?6是C「C3烷基、C「C清烷基或C「(：3環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地經(jīng)一到兩個氟原 子取代；
[0115] R5P Rb與其所連接的氮原子組合形成選自由氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、嗎啉基組成的群組的雜環(huán)基；其中雜環(huán)基進(jìn)一步任選地經(jīng)選自C 1-C3烷基和羥基的一或 兩個基團(tuán)取代；
[0116] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0117] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供式（I)化合物，其中：
[0118] R1是甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、 氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基或環(huán)丙基；
[0119] R2 是氫；
[0120] R3 是氫；
[0121] R4 是氫；
[0122] R5 是氫；
[0123] R6是甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、 氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基或環(huán)丙基；
[0124] R5P Rb與其所連接的氮原子組合形成選自由氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、嗎啉基組成的群組的雜環(huán)基；其中雜環(huán)基進(jìn)一步任選地經(jīng)選自甲基、乙基、丙基以及羥 基的一或兩個基團(tuán)取代；
[0125] 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0126] 本發(fā)明化合物包括（但不限于）命名如下的那些化合物：
[0127]
[0128] 4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-N-(2-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基）噻 唑-4-基）-5-嗎啉基吡啶酰胺（化合物1)
[0129]
[0130] 4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-N-(2-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基）噻 唑-4-基）-5- (3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁 -1-基）吡啶酰胺（化合物2)
[0131]
[0132] (S)-4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-5_ 嗎啉基-N-(2-(4-(1, 1，1-三氟 丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）吡啶酰胺（化合物3)
[0133]
[0134] (S)-4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-5-(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán) 丁 -1-基）-N- (2- (4- (1，1，1-三氟丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）吡啶 酰胺（化合物4)
[0135]
[0136] (5)-4-(4-環(huán)丙基_1!1-咪唑-1-基）-5-(二甲基氨基）4-(2-(4-(1，1，1-三氟 丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）吡啶酰胺（化合物5)
[0137]
[0138] 5_(氮雜環(huán)丁 -1-基）-4-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基）-N-[2_(4-環(huán)丙基-1，2, 4-三 唑-3-基）-1，3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺（化合物6)
[0139]
[0140] (S)-5-(氮雜環(huán)丁-1-基）-4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-N-(2-(4-(1，1，1-三 氟丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）吡啶酰胺（化合物7)
[0141]
[0142] (S) -4- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-5-(吡咯烷-1-基）-N- (2- (4- (1，1，1-三氟 丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）吡啶酰胺（化合物8)
[0143]
[0144] 4- (4-環(huán)丙基咪唑-1-基）-N- [2- (4-環(huán)丙基-1，2, 4-三唑-3-基）-1，3-噻 唑-4-基]-5-吡咯烷-1-基吡啶-2-甲酰胺（化合物9)
[0145]
[0146] 4- (4-環(huán)丙基咪唑-1-基）-N- [2- (4-環(huán)丙基-1，2, 4-三唑-3-基）-1，3-噻 唑-4-基]-5-(3-羥基吡咯烷-1-基）吡啶-2-甲酰胺（化合物10)
[0147]
[0148] 4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-5-(3-羥基吡咯 烷-1-基）-N- (2- (4- ((S) -1，1，1-三氟丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基） 吡啶酰胺（化合物11)
[0149]
[0150] 4-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基）-N-[2-(4-環(huán)丙基-1,2, 4-三唑-3-基）-1,3-噻 唑-4-基]-5-派啶-1-基吡啶-2-甲酰胺（化合物12)
[0151]
[0152] (S)-4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-5-(派啶-1-基）-N-(2-(4-(1，1，1-三氟 丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）吡啶酰胺（化合物13)
[0153]
[0154] (S)-4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-5-(4-羥基-4-甲基派 啶-1-基）-N- (2- (4- (1，1，1-三氟丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）吡啶 酰胺（化合物14)
[0155]
[0156] 4-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基）-N-[2-(4-環(huán)丙基-1,2, 4-三唑-3-基）-1,3-噻 唑-4-基]-5-(4-羥基-4-甲基派啶-1-基）吡啶-2-甲酰胺（化合物15)
[0157]
[0158] (S) -4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-5-(4-甲基哌 嗪-1-基）-N- (2- (4- (1，1，1-三氟丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）吡啶 酰胺（化合物16)
[0159]
[0160] 4-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基）-N-[2-(4-環(huán)丙基-1,2, 4-三唑-3-基）-1,3-噻 唑-4-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-2-甲酰胺（化合物17)。
[0161] 在一個方面中，本申請?zhí)峁┗衔?、方法以及組合物，其使用或包括外消旋混合 物、含有一個對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體過量（e.e.)的混合物或含有一個非對映異構(gòu)體的 非對映異構(gòu)體過量（d. e.)的混合物。式（I)化合物可以包含至少1 %、至少10%、至少 20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少 80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少98 %或至少99 %的一種具有所需ASK-I活性的 立體異構(gòu)體。舉例來說，用于式（I)化合物（例如化合物3、4、5、7、8、11、13、14、16)的一般 制備中的所有手性胺起始材料（例如R aRbNH)用作對映異構(gòu)體的混合物。在另一個實(shí)例中， 制備式（I)化合物的一般制備中的中間物E并且用作主要含有（S)-4-(4-環(huán)丙基-IH-咪 唑-1-基）-5-氟-N- (2- (4- (1，1，1-三氟丙-2-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基） 吡啶酰胺的混合物。
[0162] 在另一方面中，本申請?zhí)峁┦褂没虬ü鈱W(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其其它混合物的 方法、組合物；式I化合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或其溶劑合物。單一對映異構(gòu)體或 非對映異構(gòu)體，即，光學(xué)活性形式可以通過外消旋體的不對稱合成或拆分獲得。外消旋體的 拆分可以例如通過已知方法實(shí)現(xiàn)，如在拆分劑存在下的結(jié)晶或使用例如手性高壓液相層析 (HPLC)管柱的層析法。舉例來說，化合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或其具有碳-碳雙鍵 的溶劑合物存在Z-和E-形式（或順式-和反式-)。
[0163] 命名法
[0164] 使用根據(jù)國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)設(shè)定的ChemBioDraw Ultra 11 或 Pipeline Pilot版本 9. 1.0 的分子到化學(xué)名稱部分的命名系統(tǒng)提供本發(fā)明化合物的名稱。其它化合物或基團(tuán)可以用常 見名稱或系統(tǒng)性或非系統(tǒng)性名稱命名。本發(fā)明化合物的命名和編號用代表性式（I)化合物 說明
[0165]
[0166] 其被命名為：（S)-4_(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-1-基）-5-(二甲基氨 基）-N-(2-(4-(1，1，1-三氟丙-2-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）吡啶酰胺。 在另一個實(shí)例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
[0167]
[0168] 其使用根據(jù)IUPAC型名稱設(shè)定的Pipeline Pilot版本9. I. 0的分子到化學(xué)名 稱部分的命名系統(tǒng)可以被稱為4-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基）-N-[2-(4-環(huán)丙基-1，2, 4-三 唑-3-基）-1，3-噻唑-4-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-2-甲酰胺；或使用 ChemBioDraw Ultra的名稱系統(tǒng)可以被稱為4-(4-環(huán)丙基-IH-咪挫-1-基）-N-(2-(4-環(huán) 丙基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）噻唑-4-基）-5-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶酰胺。
[0169] 組合療法
[0170] 通過投與ASKl抑制劑治療急性心血管疾病事件的人類患者通常展現(xiàn)受益于使用 其它治療劑的治療的疾病或病況。這些疾病或病況可以具有心血管性質(zhì)或可以與肺部病 癥、代謝病癥、胃腸病癥等相關(guān)。另外，一些通過投與ASKl抑制劑治療急性心血管疾病事件 的冠狀動脈患者展現(xiàn)可以受益于使用抗生素、鎮(zhèn)痛劑和/或抗抑郁劑以及抗焦慮劑的治療 劑的治療的病況。
[0171] 可以受益于ASKl抑制劑與其它治療劑的組合治療的心血管相關(guān)疾病或病況包括 (但不限于）心絞痛，包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛（UA)、運(yùn)動誘發(fā)的心絞痛、變異型 心絞痛；心律不齊；間歇性跛行；心肌梗塞，包括非STE心肌梗塞（NSTEMI);心力衰竭，包括 充血性（或慢性）心力衰竭、急性心力衰竭；或復(fù)發(fā)性局部缺血。
[0172] 適用于治療心血管相關(guān)疾病或病況的治療劑包括抗心絞痛劑、抗心力衰竭劑、抗 血栓形成劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑以及降脂劑。
[0173] ASKl抑制劑與適用于治療心血管相關(guān)病況的治療劑共同投與允許增強(qiáng)患者目前 正在接受的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法。
[0174] 抗心絞痛劑包括阻斷劑、鈣通道阻斷劑以及硝酸鹽。β阻斷劑通過減輕心臟 的工作負(fù)荷來減少心臟對氧的需求，使心率降低并且使劇烈的心臟收縮減少。β -阻斷劑的 實(shí)例包括醋丁洛爾（acebutolol)、阿替洛爾（atenolol)、倍他洛爾（betaxolol)、比索洛爾 (bisoprolol)/氫氯噻嘆、比索洛爾、卡替洛爾（carteolol)、艾司洛爾（esmolol)、拉貝洛 爾（Iabetalol)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾（nadolol)