簡易制備結(jié)腸炎和克羅恩病用高載藥量緩釋制劑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種簡易制備治療結(jié)腸炎和克羅恩?。ㄍǔ３蔀?炎性腸?。↖BD))的高載藥量制劑的方法，特別是涉及一種簡易制備治療結(jié)腸炎和克羅恩 病的以美沙拉秦（即5_氨基水楊酸，]^83132；[116，]^8313111；[116,5-434，又稱美沙拉嗪）為活 性成分的高載藥量制劑的方法，更特別是涉及一種簡易制備治療結(jié)腸炎和克羅恩病的以美 沙拉秦為活性成分的高載藥量片劑的方法。本發(fā)明還涉及所制備的這種高載藥量片劑。特 別地，本發(fā)明制劑由于分劑量適應(yīng)性強(qiáng)而適宜各年齡段的患者，例如適合兒童使用。
【背景技術(shù)】
[0002] 潰瘍性結(jié)腸炎是一種未知病因的慢性炎性結(jié)腸病。其急性階段類似于炎性疾病， 但還未明確確定造成這種疾病的微生物。此疾病造成結(jié)腸粘膜發(fā)炎，嚴(yán)重時(shí)可擴(kuò)大到粘膜 下層。通常，不僅是結(jié)腸，而且直腸也會(huì)受到侵害，但只有在少數(shù)情況下回腸也會(huì)受到侵害。 潰瘍形成及其范圍隨疾病的發(fā)展階段而變化，但通常可通過肉眼檢查（乙狀結(jié)腸鏡檢查和 結(jié)腸鏡檢查）確定。
[0003] 相關(guān)疾病，克羅恩病，也稱為局限性腸炎或肉芽腫性結(jié)腸炎，是最常見位于小腸， 尤其是位于回腸的疾病，但也會(huì)影響空腸和結(jié)腸的任何部分，包括直腸。在后一種情況下， 克羅恩病與潰瘍性結(jié)腸炎的區(qū)別造成了很大的診斷問題。通常，這種炎癥不同于潰瘍性結(jié) 腸炎，對(duì)層的影響較粘膜深，同時(shí)對(duì)上皮的影響較小。
[0004] 這兩種疾病尤其在發(fā)達(dá)國家增長快。在美國，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率為每100000 人中有5-15名患者，而克羅恩病的發(fā)病率約為每100000人中有5人患病，這一數(shù)字還在升 高。因此，治療IBD已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要問題。
[0005] -種常用的治療/預(yù)防結(jié)腸炎和克羅恩病的藥物是美沙拉秦，中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn) WSl-(X-004)-2007Z收載了美沙拉秦原料藥，其結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量如下：
[0007] 該標(biāo)準(zhǔn)還記載美沙拉秦為灰白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，遇光色漸變深；美沙拉 秦在水中極微溶，在乙醇、氯仿或丙酮中不溶，在稀鹽酸和氫氧化鈉溶液中溶解。
[0008] WO 81/02671揭示了通過口服給藥治療IBD的藥物組合物。該發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)， 即口服施用游離酸或其鹽或酯形式的5-ASA對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有治療效果，尤其是以緩釋片 劑的形式施用。WO 81/02671還揭示了制備緩釋片劑的方法，包括以下步驟：用5-ASA和聚 乙烯吡咯烷酮的異丙醇溶液制備顆粒，蒸發(fā)溶劑，用乙基纖維素包裹顆粒并將包衣的顆粒 制成片劑。
[0009] US 4632921還揭示了生產(chǎn)易溶的5-ASA制劑的方法，包括將5-ASA與生理和毒理 上可接受的堿性助劑和/或緩沖混合物混合，將其制成PH值為8-12的1 %含水溶液，然后 用己知的方法將所得混合物制成片劑、薄膜片劑、糖衣丸、膠囊或栓劑，即用于治療IBD的 可供口服或直腸使用的基于5-ASA的穩(wěn)定且易溶的藥物制劑。
[0010] US 4880794揭示了一種治療IBD的方法，包括口服施用有效量的組合物，所述組 合物主要含有游離5-ASA的藥學(xué)上可接受的鹽，并與藥學(xué)上可接受的載體混合，該載體可 控制所述有效量的所述5-ASA的鹽按照所述疾病的實(shí)際部位施用。
[0011] US 4960765還揭示了一種治療IBD的方法，包括口服施用有效量的組合物，所述 組合物主要含有游離5-ASA的酯與藥學(xué)上可接受的載體混合，該載體可使5-ASA直到所述 組合物到達(dá)患者的結(jié)腸才從中釋放。釋放取決于結(jié)腸的PH，這是通過使用包衣實(shí)現(xiàn)逐漸釋 放5-ASA的。所述顆粒用乙基纖維素包衣。
[0012] US 4980173揭示了一種制備可有效治療IBD的緩釋片劑的方法，包括用有機(jī)溶劑 制備含有5-ASA和PVP的顆粒。所述顆粒用對(duì)pH敏感的包衣材料（纖維素衍生物）包衣。 制備第二種未包衣的顆粒，并在潤滑劑中將其與包衣的顆?；旌?。
[0013] US 5013727揭示了一種含有5-ASA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯作為活性成分的 藥物組合物，以通過口服施用治療IBD。揭示了一種特殊的緩釋片劑配方及其制劑。
[0014] US 5541170還揭示了一種通過口服施用治療IBD的藥物組合物和方法。本發(fā)明是 一種固體劑型，如膠囊或片劑，它含有用陰離子聚合物包衣的藥理活性劑，這種活性劑不溶 于PH低于7的胃液和腸液，但溶于結(jié)腸的腸液，其量足以使這種口服劑型在到達(dá)結(jié)腸之前 保持完整。優(yōu)選的陰離子聚合物是部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物，其中，游離的羧基與 酯基的比例約為1:2。據(jù)信該發(fā)明特別應(yīng)用于波尼松龍及其鹽、吲哚美辛、布洛芬以及尤其 是5-氨基水楊酸劑型。
[0015] 5-ASA被證明對(duì)于治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病非常有效。不同的5-ASA緩釋片 劑，劑量有250mg和500mg (如)，已經(jīng)在不同國家注冊(cè)多年了。
[0016] 所有與5-ASA片劑有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)都提到使用異丙醇作為制備5-ASA顆粒的粘合 劑的主要溶劑。這里揭示的是另一種可代替有機(jī)溶劑生產(chǎn)片劑的溶劑，如水。
[0017] WO 97/23199揭示了一種用來治療IBD的含有球形顆粒的經(jīng)改進(jìn)的釋放組合物， 所述球形顆粒含有5-ASA作為核心，并在作為溶劑的水中進(jìn)行球形化，并用限速的阻礙物 質(zhì)包衣。所述組合物使5-ASA在胃中的釋放最小，且顆?？砂b在囊劑里。這些顆粒不適 合用于片劑。
[0018] 己知含有美沙拉嗪的口服藥物制劑為片劑或顆粒劑。顆粒劑可包裝于小藥囊中。 通常"小藥囊"是指顆粒的封套或袋，而"顆粒"是指微粒、顆?；驖L圓的顆粒。
[0019] 目前，已知含有250或500mg美沙拉嗪的片劑。通常，250mg片劑重量約為540mg， 即它們的載藥量為（250/450)重量％ = 46重量％。在題為"藥物成分"的專利申請(qǐng) TO00/44353中，描述了含有多達(dá)84重量％美沙拉嗪的片劑。
[0020] 對(duì)于小藥囊，F(xiàn)alk Pharma博士推出了一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品聲稱在930mg小藥囊中含 有500mg美沙拉嗪，相當(dāng)于載藥量54重量％。
[0021] 現(xiàn)今，處方中常常有多達(dá)4g的美沙拉嗪，用于每日治療腸病如克羅恩病和潰瘍性 結(jié)腸炎。
[0022] 如果以250mg片劑給予4g美沙拉嗪，患者需要一天吞咽16片。另一方面，可給予 載藥量在50%范圍的500mg片劑，每片片劑重約lg，許多患者將感到吞咽困難。
[0023] 這就需要提供一種能給予大的日劑量藥物而不影響患者順應(yīng)性的產(chǎn)品。
[0024] 己知以工業(yè)規(guī)模制造含有美沙拉嗪口服藥物制劑的方法。然而，己知的制造方法 需要大量生產(chǎn)步驟，以得到具有理想釋放特征的產(chǎn)品。這就導(dǎo)致繁重且昂貴的制造。
[0025] 市售的美沙拉秦制劑給藥劑量是不好調(diào)節(jié)的。例如在中國市場上銷售的美沙拉秦 緩釋片（商品名：頗得斯安，F(xiàn)erring公司產(chǎn)），這是一種先將美沙拉秦制成小丸，然后將小 丸包裹緩釋衣層，再將這些小丸摻入到稀釋劑例如微晶纖維素中，壓制成片劑，該片劑為帶 淺棕色斑點(diǎn)的類白色至淺棕色片；由于摻入了較大量的微晶纖維素，緩釋小丸能夠維持其 結(jié)構(gòu)和緩釋性能，該緩釋片每片含活性成分為500mg。這種制劑在用于體重較低的患者例如 兒童時(shí)，劑量是難以確定的。
[0026] 眾所周知的，緩釋片在規(guī)定的處方配比條件下，不同大小的片劑它們的釋放行 為通常會(huì)有不同，例如對(duì)于頗得斯安這樣的片劑而言，以同樣處方配比壓制含活性成分 100mg、250mg、500mg的片劑，它們的釋放行為可能完全會(huì)有變化。
[0027] 綜上所述，現(xiàn)有的美沙拉秦緩釋，大多是先制備小丸，然后將小丸包裹緩釋衣層， 形成緩釋小丸直接裝入膠囊或藥袋中，或者添加稀釋劑壓制成片（緩釋小丸鑲嵌在片劑 中），由于存在制丸和包衣，這種制造成本是極其高的，并且殘品率高。另外，由于美沙拉秦 的劑量非常大，提高藥物的載藥量是非常必要的。再者，鑒于分劑量的需求，還要求不同劑 量規(guī)格的制劑具有基本相同的釋放行為（這尤其體現(xiàn)在片劑上）。
[0028] 因此，以一種簡單的低成本的方法制備高載藥量的美沙拉秦緩釋制劑，并且期待 這種制劑在固定處方條件下不同規(guī)格/重量的片劑具有基本一致的釋放行為，仍然是本領(lǐng) 域技術(shù)人員非常期待的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0029] 本發(fā)明目的在于提供一種簡單的低成本的方法制備的高載藥量的美沙拉秦緩釋 制劑，并且期待這種制劑在固定處方條件下不同規(guī)格/重量的片劑具有基本一致的釋放行 為。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明配方，通過普通的濕法制粒壓片或干法制粒壓片 的工藝，可以獲得高載藥量的美沙拉秦緩釋藥片，并且這種片劑在不同規(guī)格大小時(shí)具有基 本一致的釋放行為，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0030] 為此，本發(fā)明第一方面提供了一種美沙拉秦緩釋片，其中包含美沙拉秦、聚維酮、 疏水性輔料。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的美沙拉秦緩釋片，其中包含：美沙拉秦100 重量份、聚維酮1~7重量份、疏水性輔料1~10重量份。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的美沙拉秦緩釋片，其中包含：美沙拉秦100 重量份、聚維酮2~6重量份、疏水性輔料1. 5~9重量份。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的美沙拉秦緩釋片，其中包含：美沙拉秦100 重量份、聚維酮2~5重量份、疏水性輔料2~8重量份。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的美沙拉秦緩釋片，其中所述疏水性輔料選自 山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、及其組合。從藥劑學(xué)理論上以及本發(fā)明實(shí)際制備方法上講，具 有緩釋性能的本發(fā)明美沙拉秦緩釋片似乎是一種骨架片劑；另外還有教導(dǎo)山崳酸甘油酯是 一種水溶性藥物緩釋制劑的骨架材料（《藥用輔料手冊(cè)》，R.C.羅等編，鄭俊民主譯，化學(xué)工 業(yè)出版社，2004年）。然而，一方面，作為骨架型緩釋片的骨架材料通常是要求所占份量較 多的，本發(fā)明用量低于8%的骨架材料通常難以實(shí)現(xiàn)緩釋效果；另一方面作為水溶性藥物 緩釋制劑的骨架材料的山崳酸甘油酯卻能適用于本發(fā)明難溶性藥物美沙拉秦，從本發(fā)明的 釋放效果看，這兩方面都是完全出乎意料的，并且目前并沒有任何理論可以解釋。盡管能夠 出現(xiàn)這種出乎意料的結(jié)果，但是這種結(jié)果并不是籍由山崳酸甘油酯單獨(dú)實(shí)現(xiàn)，而是需要有 聚維酮一起組合使用才能獲得。眾所周知，聚維酮本身并非緩釋制劑的骨架材料，特別是諸 多使用聚維酮的美沙拉秦的緩釋制劑僅將聚維酮當(dāng)作一種粘合劑。因此，從本發(fā)明結(jié)果看， 似乎這些結(jié)果是需要山崳酸甘油酯與聚維酮組合使用才能實(shí)現(xiàn)，并且這些結(jié)果根本無法從 兩種輔料的性能和用途加以解釋。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的美沙拉秦緩釋片，其中所述聚維酮選自PVP K15、PVP K30、PVP K90 及其組合。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的美沙拉秦緩釋片，其中還任選地包含羥丙基 甲基纖維素和/或羧甲基纖維素鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，以每100重量份美沙拉秦計(jì)，羥丙 基甲基纖維素和/或羧甲基纖維素鈉的量為0~5重量份，例如0~4重量份，例如1~4 重量份。
[0037]