出性能。
[0201] 實(shí)施例8 :制備美沙拉嗪緩釋片和緩釋膠囊
[0202] 配方/制法：參照實(shí)施例1，不同的是在實(shí)施例1基礎(chǔ)上，在步驟（4)中將干顆粒與 硬脂酸鎂混合，以每100重量份美沙拉秦計(jì)，硬脂酸鎂的量為〇. 5重量份、1重量份、和1. 5 重量份，得到三種終混顆粒。接著進(jìn)行以下壓片工藝。
[0203] 壓片：以6種不同大小的沖模，對(duì)每種終混顆粒均分成6批進(jìn)行壓片，每片中美沙 拉秦的量分別是2511^、5〇11^、10〇11^、20〇11^、25〇11^、和50〇11^。
[0204] 溶出度考察：照上文所述美國(guó)藥典方法，使用pH7. 5溶出介質(zhì)，測(cè)定上述18批片劑 的溶出度；結(jié)果：相對(duì)于市售頗得斯安而言，全部規(guī)格片劑的溶出度的f2值在62. 7~74. 6 范圍內(nèi)，這表明本發(fā)明采用簡(jiǎn)單處方和工藝生產(chǎn)的片劑與市售參比制劑具有高度相似的溶 出性能。
[0205] 實(shí)施例9 :制備美沙拉嗪緩釋片和緩釋膠囊
[0206] 配方/制法：參照實(shí)施例2,不同的是在實(shí)施例2基礎(chǔ)上，在步驟（1)中與活性成 分一起再添加羥丙基甲基纖維素（K4M)，以每100重量份美沙拉秦計(jì)，將干顆粒與羥丙基甲 基纖維素混合的量為1重量份、2. 5重量份、和4重量份，得到三種終混顆粒。接著進(jìn)行以下 壓片工藝。
[0207] 壓片：以6種不同大小的沖模，對(duì)每種終混顆粒均分成6批進(jìn)行壓片，每片中美沙 拉秦的量分別是2511^、5〇11^、10〇11^、20〇11^、25〇11^、和50〇11^。
[0208] 溶出度考察：照上文所述美國(guó)藥典方法，使用pH7. 5溶出介質(zhì)，測(cè)定上述18批片劑 的溶出度；結(jié)果：相對(duì)于市售頗得斯安而言，全部規(guī)格片劑的溶出度的f2值在64. 3~72. 6 范圍內(nèi)，這表明本發(fā)明采用簡(jiǎn)單處方和工藝生產(chǎn)的片劑與市售參比制劑具有高度相似的溶 出性能。
[0209] 實(shí)施例10 :制備美沙拉嗪緩釋片和緩釋膠囊
[0210] 配方/制法：參照實(shí)施例2,不同的是在實(shí)施例2基礎(chǔ)上，在步驟（1)中與活性成 分一起再添加羥丙基甲基纖維素（K15M)，并在步驟（4)中將干顆粒與硬脂酸鎂混合；以每 100重量份美沙拉秦計(jì)，羥丙基甲基纖維素/硬脂酸鎂的量為1重量份/1重量份、2. 5重量 份/0. 5重量份、和4重量份/1. 5重量份，得到三種終混顆粒。接著進(jìn)行以下壓片工藝。
[0211] 壓片：以6種不同大小的沖模，對(duì)每種終混顆粒均分成6批進(jìn)行壓片，每片中美沙 拉秦的量分別是2511^、5〇11^、10〇11^、20〇11^、25〇11^、和50〇11^。
[0212] 溶出度考察：照上文所述美國(guó)藥典方法，使用pH7. 5溶出介質(zhì)，測(cè)定上述18批片劑 的溶出度；結(jié)果：相對(duì)于市售頗得斯安而言，全部規(guī)格片劑的溶出度的f2值在65. 6~73. 3 范圍內(nèi)，這表明本發(fā)明采用簡(jiǎn)單處方和工藝生產(chǎn)的片劑與市售參比制劑具有高度相似的溶 出性能。
[0213] 補(bǔ)充實(shí)施例1 :參考實(shí)施例1~10,但不同的僅是將其中的PVP替換成等量的羥丙 基甲基纖維素，并制備500mg片劑。照上文所述美國(guó)藥典方法，使用pH7. 5溶出介質(zhì)，測(cè)定 所得10批片劑的溶出度；結(jié)果：相對(duì)于市售頗得斯安而言，全部規(guī)格片劑的溶出度的f2值 在18. 6~31. 4范圍內(nèi)。
[0214] 補(bǔ)充實(shí)施例2 :參考實(shí)施例1~10,但不同的僅是將其中的山崳酸甘油酯替換成等 量的羥丙基甲基纖維素，并制備500mg片劑。照上文所述美國(guó)藥典方法，使用pH7. 5溶出介 質(zhì)，測(cè)定所得10批片劑的溶出度；結(jié)果：相對(duì)于市售頗得斯安而言，全部規(guī)格片劑的溶出度 的f2值小于21，并且多數(shù)沒有可比性。
[0215] 補(bǔ)充實(shí)施例3 :參考實(shí)施例1~10,但不同的僅是將其中的山崳酸甘油酯替換成 等量的PVP (相應(yīng)實(shí)施例所用型號(hào)），并制備500mg片劑。照上文所述美國(guó)藥典方法，使用 pH7. 5溶出介質(zhì)，測(cè)定所得10批片劑的溶出度；結(jié)果：相對(duì)于市售頗得斯安而言，全部規(guī)格 片劑的溶出度的f2值小于17,并且多數(shù)沒有可比性。
[0216] 補(bǔ)充實(shí)施例4 :參考實(shí)施例1~10,但不同的僅是將其中的PVP替換成等量的山崳 酸甘油酯，并制備500mg片劑。照上文所述美國(guó)藥典方法，使用pH7. 5溶出介質(zhì)，測(cè)定所得 10批片劑的溶出度；結(jié)果：相對(duì)于市售頗得斯安而言，全部規(guī)格片劑的溶出度的f2值小于 23,并且多數(shù)沒有可比性。
[0217] 補(bǔ)充實(shí)施例5 :通常而言，作為緩釋片劑骨架材料，通常其要求占到片劑重量20% 以上甚至30%以上，而像本發(fā)明低于10%那樣的用量通常難以獲得滿意的釋放曲線。在本 補(bǔ)充實(shí)施例中，嘗試增加山崳酸甘油酯用量來(lái)考察片劑的釋放曲線。參考實(shí)施例1的配方 和制法，不同的僅是在這個(gè)實(shí)例中將山崳酸甘油酯的用量改為15重量份、25重量份、35重 量份，所得三批終顆粒均分別壓制成每片含活性成分25mg、150mg、和500mg的片劑；照上文 所述美國(guó)藥典方法，使用PH7. 5溶出介質(zhì)，測(cè)定所得9批片劑的溶出度；結(jié)果：相對(duì)于市售 頗得斯安而言，三種500mg規(guī)格片劑的溶出度的f2值均在31~44范圍內(nèi)，并且山崳酸甘 油酯用量越多f2值越??；另外，對(duì)于每組使用山崳酸甘油酯相同量的片劑，以其500mg規(guī)格 片劑為基準(zhǔn)，計(jì)算25mg和150mg兩規(guī)格的f2值，結(jié)果三組片劑的f2值均在47~71范圍 內(nèi)，并且規(guī)格越小f2值越小。參考實(shí)施例10的配方和制法，不同的僅是在這個(gè)實(shí)例中將山 崳酸甘油酯的用量改為15重量份、20重量份、30重量份，所得三批終顆粒均分別壓制成每 片含活性成分25mg、150mg、和500mg的片劑；照上文所述美國(guó)藥典方法，使用pH7. 5溶出介 質(zhì)，測(cè)定所得9批片劑的溶出度；結(jié)果：相對(duì)于市售頗得斯安而言，三種500mg規(guī)格片劑的 溶出度的f2值均在37~51范圍內(nèi)，并且山崳酸甘油酯用量越多f2值越?。涣硗?，對(duì)于每 組使用山崳酸甘油酯相同量的片劑，以其500mg規(guī)格片劑為基準(zhǔn)，計(jì)算25mg和150mg兩規(guī) 格的f2值，結(jié)果三組片劑的f2值均在51~68范圍內(nèi)，并且規(guī)格越小f2值越小。從本補(bǔ) 充例可見，山崳酸甘油酯用量并非常規(guī)理解的那樣適合增加用量，而且用量增加會(huì)對(duì)片劑 造成多種不良影響，例如釋放行為不理想，不能細(xì)分劑量等。
[0218] 補(bǔ)充實(shí)施例6 :對(duì)于以上實(shí)施例1-10的10種500mg規(guī)格片劑和市售對(duì)照的頗得 斯安，照本文所述美國(guó)藥典方法，分別使用PHI. 2、pH4. 0、水三種溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出度試驗(yàn)， 對(duì)于每種溶出介質(zhì)測(cè)定的11種片劑的溶出曲線，比較10種本發(fā)明片與市售片的f2值。結(jié) 果：10種片劑在pHl. 2和水二種溶出介質(zhì)中與市售片的f2值均在64. 7~71. 3范圍內(nèi)；添 加 HPMC的片劑在pH4. 0溶出介質(zhì)中與市售片的f2值均在66. 3~70. 4范圍內(nèi)；但是未添 加 HPMC的片劑在pH4. 0溶出介質(zhì)中與市售片的f2值均在32. 6~46. 7范圍內(nèi)。這表明， 盡管pH4. 0僅作為一個(gè)輔助性的溶出度指標(biāo)，其權(quán)重不及沒有藥典規(guī)定的pH7. 5介質(zhì)那樣 大，但是仍然有一定的參考意義。由本補(bǔ)充例可見，添加 HPMC是有意義的。因此，根據(jù)本發(fā) 明任一方面的任一實(shí)施方案，其中所述美沙拉秦緩釋片中，以每100重量份美沙拉秦計(jì)，包 含羥丙基甲基纖維素的量為1~4重量份。
[0219] 補(bǔ)充實(shí)施例7 :參照上文實(shí)施例1~10以及補(bǔ)充實(shí)施例1、4、5的配方和制法，不同 的僅是將其中所用到的山崳酸甘油酯替換為等量的巴西棕櫚蠟，并照相應(yīng)的實(shí)施例或補(bǔ)充 實(shí)施例進(jìn)行性能考察試驗(yàn)，結(jié)果顯示使用巴西棕櫚蠟替換山崳酸甘油酯所制得的產(chǎn)品具有 與山崳酸甘油酯所制得的產(chǎn)品基本一致的性能/參數(shù)。例如，在參考實(shí)施例1制得的產(chǎn)品 中，相對(duì)于市售頗得斯安而言，500mg規(guī)格片劑的溶出度的f2值為71. 2 ;以該實(shí)施例用巴西 棕櫚蠟所得500mg規(guī)格片劑的溶出度數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，計(jì)算其余7種片劑和7種膠囊劑溶出度 相對(duì)于該500mg規(guī)格片劑的f2值，結(jié)果：7種片劑和7種膠囊劑的f2值均在91. 6~96. 4 范圍內(nèi)。這表明，在本發(fā)明中，巴西棕櫚蠟可以實(shí)現(xiàn)與山崳酸甘油酯相同的目的。
[0220] 補(bǔ)充實(shí)施例8 :參照CN 103565766 A實(shí)施例3的配方和制法制備緩釋片（壓制6 種規(guī)格的片劑：25mg、50mg、10〇11^、20〇11^、25〇11^、和50〇11^)，但是不包腸溶衣，素片直接照 本文所述美國(guó)藥典方法，使用PH7. 5溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。結(jié)果，500mg規(guī)格片劑與市 售片的f2值為43,并且與500mg規(guī)格片相比其余5種片的f2值均在46~67范圍內(nèi)，并且 規(guī)格越小f2值越小。
[0221] 補(bǔ)充實(shí)施例9 :CN 104922090 A的實(shí)施例使用了大量的輔料，特別是大量的山崳 酸甘油酯，并且使用了復(fù)雜的微丸制備工藝。參照該CN 104922090 A的實(shí)施例1的配方和 制法，在步驟1)和2)中分別制備得到緩釋丸芯和腸溶丸，分別裝膠囊。經(jīng)比較，對(duì)于這些丸 芯或腸溶丸，其體積是相同重量活性成分的本發(fā)明實(shí)施例1~10所制得的片劑的體積（使 丸或片沉積于不溶的硅油中來(lái)測(cè)定）2. 2~3. 7倍；將這些丸芯或腸溶丸以及本發(fā)明實(shí)施例 1-3中所制得的三種25mg規(guī)格片自由流動(dòng)地填充到0號(hào)空心膠囊中，計(jì)算每粒膠囊中能夠 容納的活性成分的量，結(jié)果三種25mg規(guī)格片的裝填量是兩種丸的2. 6~3. 3倍。另外，將上 述參照該CN 104922090 A的實(shí)施例1制得的緩釋丸芯填充到空心膠囊中，照本發(fā)明所述美 國(guó)藥典溶出度測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果這種緩釋丸芯在1小時(shí)和2小時(shí)取樣點(diǎn)的溶出度均超 出美國(guó)藥典規(guī)定的范圍。另外，該CN 104922090 A引述的參比制劑APRISO緩釋膠囊的處 方復(fù)雜（可參見美國(guó)FDA公布的藥品說(shuō)明書），非活性成分包括膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、微 晶纖維素、二甲硅油乳、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物壬苯聚醇100分散體、羥丙基 甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、滑石粉、二氧化鈦、枸櫞酸三乙酯、無(wú)水枸櫞酸、聚維酮等， 活性成分僅占小丸總重量的約56 %。
[0222] 補(bǔ)充實(shí)施例10 :參照US6962717B1實(shí)施例1的配方和制法制備片劑，使用不同規(guī) 格的沖壓制含活性成分25mg、50mg、10〇11^、20〇11^、25〇11^、和50〇11^的6種規(guī)格的片劑，照本 文上述美國(guó)藥典方法測(cè)定6種片劑在pH7. 5介質(zhì)中的溶出度，并且各片劑與500mg規(guī)格片 劑的溶出度進(jìn)行f2值比較，結(jié)果5種規(guī)格片劑的f2值均在51~67范圍內(nèi)，并且劑量越小 f 2值越小。
[0223] 產(chǎn)業(yè)話用件
[0224] 本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)易制備結(jié)腸炎和克羅恩病用的高載藥量緩釋制劑的方 法。特別是涉及一種簡(jiǎn)易制備治療結(jié)腸炎和克羅恩病的以美沙拉秦（即5-氨基水楊酸， Mesalazine，Mesalamine，5_ASA，又稱美沙拉嗪）為活性成分的高載藥量制劑的方法，更特 別是涉及一種簡(jiǎn)易制備治療結(jié)腸炎和克羅恩病的以美沙拉秦為活性成分的高載藥量片劑 的方法。本發(fā)明所制備的這種高載藥量片劑具有分劑量適應(yīng)性強(qiáng)而適宜各年齡段的患者的 特點(diǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種美沙拉秦緩釋片，其中包含美沙拉秦、聚維酮、疏水性輔料。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的美沙拉